ФЛЕНОКС / FLENOKS

Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Эноксапарин — низкомолекулярный гепарин (НМГ), в котором разделены антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина.Он имеет более высокую анти-Ха активность, чем анти-ІІа или антитромбиновую активность (для эноксапарина соотношение составляет 3,6).При применении в профилактических дозах эноксапарин не оказывает значительного влияния на АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).При применении препарата в лечебных дозах АЧТВ может быть пролонгировано и в 1,5–2,2 раза превышать контрольное время максимальной активности. Эта пролонгация отражает остаточную антитромбиновую активность.Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по изменениям анти-Ха и анти-ІІа активности в плазме крови во времени в рекомендованных диапазонах доз.Биодоступность. При п/к введении эноксапарин всасывается быстро и практически полностью (почти 100%). Максимальная активность в плазме крови наблюдается через 3–4 ч после введения.Эта максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18+0,04 (после введения 2000 анти-Ха МЕ), 0,43±0,11 (после введения 4000 анти-Ха МЕ), и 1,01±0,14 (после введения 10 000 анти-Ха МЕ). В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Отличия в показателях у отдельного пациента и между пациентами довольно незначительные. После повторного п/к введения здоровым добровольцам 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние было достигнуто на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина была почти на 15% выше, чем отмеченная при однократном введении. Стабильные уровни активности эноксапарина достаточно прогнозируемы при введении однократных доз. После повторного п/к введения 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки равновесное состояние было достигнуто в период между 3-м и 4-м днем, при этом средняя АUС была на 65% выше, чем наблюдавшаяся при однократом введении, а максимальная и минимальная анти-Ха активность составляла 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ/мл соответственно. Согласно показателям фармакокинетики эноксапарина натрия, это различие в достижении равновесного состояния можно ожидать также и для терапевтического диапазона доз.Анти-Ха активность в плазме крови после п/к введения почти в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-Ха активность отмечается приблизительно через 3–4 ч после п/к инъекции, достигая 0,13 анти-Ха МЕ/мл после повторного введения в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки.Распределение.Объем распределения эноксапарина натрия по анти-Ха активности составляет около 5 л и почти соответствует объему циркулирующей крови.Метаболизм. Метаболизм эноксапарина происходит преимущественно в печени (путем десульфатизации и деполимеризации).Выведение. После п/к инъекции период полувыведения по анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов является более продолжительным по сравнению с этим показателем у нефракционированных гепаринов.Элиминация эноксапарина монофазная, при этом период полувыведения составляет около 4 ч после однократного п/к введения и почти 7 ч при введении повторных доз. Для низкомолекулярных гепаринов характерна более быстрая убыль анти-ІІа активности в плазме крови по сравнению с анти-Ха активностью.Эноксапарин и его метаболиты выводятся с мочой (ненасыщаемый механизм), а также с желчью.Почечный клиренс веществ с анти-Ха активностью составляет 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных метаболитов — 40% дозы.Группы повышенного риска:•пациенты пожилого возраста: поскольку в этой возрастной категории выявляют физиологическое снижение функции почек, то элиминация препарата более медленная. Это не влияет на дозирование или режим введения при профилактическом лечении.У пациентов в возрасте старше 75 лет очень важен контроль функции почек с помощью формулы Кокрофта до начала лечения препаратами низкомолекулярного гепарина;•пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин): в отдельных случаях может быть необходимым проведение мониторинга анти-Ха активности с целью исключения возможности передозировки, если эноксапарин применяется в лечебных дозах.

Показания
•профилактика венозного тромбоза и эмболии при ортопедических или общехирургических операциях;•профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных терапевтического профиля, которым предписан постельный режим с острыми заболеваниями (сердечная недостаточность ІІІ или ІV класса по классификации NYHA, дыхательная недостаточность, тяжелый острый инфекционный процесс, ревматические заболевания);•предупреждение тромбообразования в экстракорпоральной системе кровообращения при гемодиализе;•лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии, кроме случаев, которые нуждаются в проведении тромболитической терапии или хирургического вмешательства;•лечение нестабильной стенокардии и острой фазы инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Применение
1 мг (0,01 мл) эноксапарина натрия соответствует приблизительно 100 единицам активности анти-Ха МЕ. Фленокс следует вводить п/к при профилактике и лечении и в/в для антикоагуляции при проведении гемодиализа. Фленокс нельзя вводить в/м! Препарат рекомендован для применения только у взрослых.Техника п/к введения Заполненные производителем шприцы готовы для непосредственного использования. Нет необходимости удалять пузырьки воздуха из шприца перед инъекцией во избежание потери препарата. П/к инъекцию Фленокса необходимо проводить в положении пациента лежа, поочередно в левую или правую наружную сторону брюшной стенки, используя разные места для каждого введения. Иглу следует ввести на полную длину вертикально в толщину складки кожи, сделанную осторожно большим и указательным пальцами. Складку кожи необходимо удерживать на протяжении всего введения препарата. Нельзя тереть место инъекции после введения.В течение всего периода лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении.Профилактика венозного тромбоза При оперативных вмешательствах у взрослых с умеренным риском тромбообразования (например в абдоминальной хирургии) и у больных без высокого риска тромбоэмболии препарат вводят п/к в дозе 20 мг (0,2 мл; 2000 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки п/к.Взрослым пациентам с высоким риском тромбоэмболий (операции на тазобедренном, коленном суставах; операции у больных онкологического профиля) Фленокс вводят п/к в дозе 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха) 1 раз в сутки. В общей хирургии первая доза должна быть введена за 2 ч, в ортопедической — за 12 ч до оперативного вмешательства. Длительность профилактического лечения составляет в среднем 7–10 дней. В ортопедии доказана эффективность применения эноксапарина натрия в дозе 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха) 1 раз в сутки на протяжении 4 нед.Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических больных, пребывающих на постельном режиме: рекомендованная доза Фленокса составляет 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки п/к. Фленокс назначают минимум на 6 дней, максимальная длительность лечения — не более 14 дней.Профилактика тромбообразования в экстракорпоральном кровообращении при проведении гемодиализа Рекомендуемая доза для взрослых — 1 мг/кг массы тела пациента. Фленокс вводят в артериальную магистраль контура в начале сеанса диализа. Антикоагулянтного эффекта этой дозы, как правило, достаточно для проведения 4-часового сеанса гемодиализа; при выявлении колец фибрина может быть введена дополнительная доза препарата — 0,5–1,0 мг/кг (50–100 анти-Ха МЕ).Для пациентов с высоким риском кровотечения доза эноксапарина натрия должна быть снижена до 0,5 мг/кг при двойном сосудистом доступе и до 0,75 мг/кг — при одинарном доступе. При появлении фибриновых колец вводят дополнительную дозу от 0,5 мг/кг до 1 мг/кг.Лечение тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии у пациентов без любых серьезных клинических симптомов: любое подозрение на возникновение тромбоза глубоких вен необходимо немедленно подтвердить с помощью соответствующих методов исследования.Дозирование Фленокс назначают п/к 1 раз в сутки в дозе 1,5 мг/кг (150 анти-Ха МЕ) или 2 раза в сутки в разовой дозе 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ) каждые 12 ч. До настоящего времени у пациентов с массой тела >100 кг и <40 кг коррекцию дозы низкомолекулярного гепарина не изучали. Низкомолекулярные гепарины могут быть менее эффективными у пациентов с массой тела >100 кг и приводить к повышенному риску возникновения кровотечения у пациентов с массой тела <40 кг. Поэтому необходимо тщательно контролировать клиническое состояние этих пациентов.Продолжительность лечения тромбоза глубоких вен При лечении с применением низкомолекулярного гепарина необходимо как можно быстрее перейти на прием пероральных антикоагулянтов при отсутствии противопоказаний. Длительность лечения низкомолекулярными гепаринами не должна превышать 10 дней, включительно со временем, которое необходимо для достижения пероральными коагулянтами равновесного состояния, за исключением тех случаев, когда тяжело достичь равновесного состояния (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому терапию пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q Рекомендованная разовая доза Фленокса составляет 1 мг/кг п/к (100 анти-Ха МЕ) каждые 12 ч; одновременно назначают ацетилсалициловую кислоту перорально (рекомендованные дозы 75–325 мг перорально перорально после начальной (нагрузочной) дозы 160 мг).Длительность лечения не менее 2–8 сут до клинической стабилизации состояния пациента.Поскольку клинических данных относительно одновременного применения эноксапарина и тромболитических препаратов нет, то в случае необходимости в проведении тромболитической терапии инъекции эноксапарина следует прекратить и начать стандартное лечение.

Противопоказания
повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины;•наличие в анамнезе серьезной гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа, вызванной применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина;•геморрагические проявления или склонность к кровотечению в связи с нарушением гемостаза (возможным исключением может быть диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, не связанное с лечением гепарином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);•органическое поражение с вероятностью возникновения кровотечения;•клинически значимое активное кровотечение;•внутримозговое кровоизлияние;•тяжелая почечная недостаточность, поскольку не существует соответствующих данных исследований (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта, составляет около 30 мл/мин, за исключением случаев, когда больные находятся на гемодиализе).Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью применяют нефракционированный гепарин. Для расчетов с помощью формулы Кокрофта используют последние показатели массы тела.Больным, применяющим препараты низкомолекулярных гепаринов, нельзя проводить спинномозговую или эпидуральную анестезию.•Детский возраст.Фленокс не рекомендуется применять в следующих ситуациях: •в начальной фазе массивного ишемического инсульта, с потерей сознания или без;•если инсульт вызван тромбоэмболией, то эноксапарин должен быть введен в течение первых 72 ч с момента возникновения инсульта;•пока не установлена эффективность применения лечебных доз низкомолекулярных гепаринов, независимо от причины, степени распространенности и клинической тяжести инсульта головного мозга;•острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых тромбогенных заболеваний сердца);•легкая и средняя степень почечной недостаточности (клиренс креатинина >30 и <60 мл/мин).Не рекомендуется применять в комбинации с такими средствами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ):•ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие;•НПВП для системного применения;•Декстран-40 (парентеральное введение).

Побочные эфекты
геморрагические проявления, вызванные преимущественно сопутствующими факторами риска, при которых существует вероятность возникновения кровотечения — органические поражения, возраст, почечная недостаточность, низкая масса тела и некоторые комбинации лекарственных средств (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);невыполнением терапевтических рекомендаций, а именно: продолжительности лечения и коррекции дозы с учетом массы тела пациента. Сообщалось о единичных случаях возникновения гематомы спинного мозга во время спинномозговой анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии, которые проводились после применения низкомолекулярного гепарина.Эти побочные эффекты приводили к неврологическим расстройствам разной степени тяжести, с длительным или постоянным параличом включительно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).Возможно возникновение гематомы в месте проведения п/к инъекции. Этот риск возрастает, если нарушается рекомендованная техника проведения инъекции или применяются несоответствующие средства для ее проведения. Твердые уплотнения, которые исчезают через несколько дней, могут возникать вследствие воспаления. Однако это не требует прекращения лечения.Сообщалось о случаях возникновения тромбоцитопении. Существует два ее типа:тип I, который отмечают в большинстве случаев, как правило, проявляется тромбоцитопенией средней тяжести (>100 000/мм3), возникающий до 5-го дня лечения и не требующий прекращения терапии.Тип II — это очень редкая тяжелая иммуноаллергическая тромбоцитопения, ее распространенность остается недостаточно изученной.Возможно также бессимптомное и обратимое повышение количества тромбоцитов. Очень редко сообщалось о возникновении некроза кожи в месте инъекции. Появлению этих побочных эффектов может предшествовать возникновение пурпуры или инфильтрированных и болезненных эритематозных бляшек. В таких случаях терапию следует немедленно прекратить.Редко возникают аллергические проявления со стороны кожи или системные реакции, которые в некоторых случаях приводили к прекращению лечения. Очень редко отмечают случаи васкулита, связанного с повышенной чувствительностью кожи.Как и в случае применения нефракционированных гепаринов, при продолжительном лечении нельзя исключать риск развития остеопороза.Сообщалось о возникновении гиперкалиемии и транзиторном повышении уровня трансаминаз.

Особые указания
препарат не разрешается вводить в/м. При применении эноксапарина натрия необходим строгий контроль состояния больного. Рекомендуется определять количество тромбоцитов до начала лечения и на протяжении всего курса лечения. Мониторинг количества тромбоцитов необходим независимо от показаний, по которым назначается препарат, и его дозирования.Лабораторный контроль Контроль количества тромбоцитов Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Существует риск возникновения серьезной, иногда тромбогенной, гепарин-индуцированной тромбоцитопении (которая также отмечена при применении нефракционированного гепарина и значительно реже — при применении низкомолекулярого гепарина) иммунного происхождения — гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа.В связи с наличим такого риска необходимо определять количество тромбоцитов независимо от терапевтических показаний и дозы, которая применяется.Определение количества тромбоцитов следует проводить до введения препарата или не позже чем через 24 ч после начала лечения, а затем 2 раза в неделю на протяжении всего периода лечения.Следует предположить возникновение гепарин-индуцированной тромбоцитопении, если количество тромбоцитов не превышает 100 000/мм и/или если наблюдается снижение количества тромбоцитов на 30–50% по сравнению с предыдущим анализом крови. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения развивается преимущественно с 5-го до 21-го дня после начала лечения гепарином (чаще всего — на 10-й день).Однако у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникать и значительно раньше. Единичные случаи отмечали также и после 21-го дня лечения. Необходимо выявлять пациентов с таким анамнезом путем детального опроса до начала лечения. Кроме того, риск появления рецидива при повторном применении гепарина наблюдается в течение многих лет, а иногда длится неограниченный период.Во всех случаях возникновения гепарин-индуцированная тромбоцитопения является неотложным состоянием, при котором требуется консультация специалиста.Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (на 30–50% по сравнению с исходными показателями) является предупредительным сигналом, даже если показатель не достиг критического уровня. Если отмечают снижение количества тромбоцитов, необходимо провести следующие мероприятия:1. Немедленное повторное проведение подсчета количества тромбоцитов для получения подтверждения.2. Прекращение лечения Фленоксом, если полученные результаты подтверждают снижение количества тромбоцитов или же указывают на их повышение, если другой очевидной причины этого не выявлено.Для проведения теста на агрегацию тромбоцитов in vitro и иммунологического исследования образец крови необходимо поместить в пробирку с цитратным р-ром. Однако в таких условиях необходимые неотложные мероприятия основываются не на результатах теста на агрегацию тромбоцитов in vitro, а на иммунологическом исследовании, при проведении которого возникают трудности, поскольку существует лишь несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты, а их результаты можно получить, в лучшем случае, только через несколько часов. Однако эти исследования необходимы, так как могут помочь диагностировать подобное осложнение, поскольку риск возникновения тромбоза при продолжении лечения Фленоксом очень высокий.3.Профилактика или лечение тромбоэмболических осложнений, связанных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.Если продолжение антикоагулянтной терапии является очень важным, Фленокс следует заменить антитромботическим средством, которое относится к другой химической группе, например, натрия данапаридом или гирудином, назначенным в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента.Переход на пероральные антикоагулянты может проводиться только после того, как количество тромбоцитов возвратилось к норме, поскольку существует риск ухудшения течения тромбоза при применении пероральных антикоагулянтов.Замена гепарина пероральными антикоагулянтами Необходимо проводить более интенсивный мониторинг и лабораторные исследования (протромбиновое время — МНО) или контролировать эффекты, вызванные пероральными антикоагулянтами.Поскольку существует определенный промежуток времени, пока пероральный антикоагулянт достигнет максимума своего действия, необходимо продолжать введение гепарина в эквивалентной дозе таким образом, чтобы МНО в двух последовательно выполненных анализах оставалось в необходимых терапевтических границах.Мониторинг анти-Ха-активности Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность низкомолекулярных гепаринов, были проведены с применением доз, рассчитанных в зависимости от массы тела больного и без специального мониторинга лабораторных показателей, то польза от проведения лабораторных исследований с целью оценки эффективности низкомолекулярных гепаринов пока еще не определена.Однако мониторинг анти-Ха-активности может быть необходимым для снижения риска возникновения кровотечения в определенных клинических ситуациях, которые чаще всего связаны с риском передозировки.Эти ситуации преимущественно касаются лечебных показаний для применения низкомолекулярных гепаринов и возникают в связи с вводимыми дозами пациентам с:•легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта). Поскольку низкомолекулярный гепарин выводится преимущественно с мочой, в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, в случае любой степени почечной недостаточности может возникать относительная передозировка. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к его применению (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ);•значительным отклонением массы тела от нормы (очень низкая масса тела и даже кахексия, ожирение);•кровотечением невыясненной этиологии.В отличие от этого, мониторинг лабораторных показателей не рекомендован при применении профилактических доз, если низкомолекулярный гепарин применяется в соответствии с терапевтическими рекомендациями (в частности относительно продолжительности лечения) или во время проведения гемодиализа.Для того чтобы выявить возможную кумуляцию гепарина при повторном введении препарата, рекомендовано проводить забор крови в момент наивысшей активности препарата (основываясь на имеющихся данных), то есть, приблизительно через 4 ч после проведения третьей инъекции, если лекарственное средство вводится в виде п/к инъекций 2 раза в сутки.Вопрос о проведении повторных исследований анти-Ха-активности с целью определения уровня гепарина, например, каждые 2–3 дня, необходимо решать индивидуально, в зависимости от результатов предыдущего исследования. Следует также рассмотреть возможность корректирования дозы НМГ.Наблюдаемая анти-Ха-активность зависит от низкомолекулярного гепарина и режима дозирования.По информации, которая основывается на существующих данных, среднее значение (±стандартное отклонение), которое отмечали через 4 ч после 7-й инъекции эноксапарина в дозе 100 анта-ха МЕ/кг/на инъекцию 2 раза в сутки, составляло 1,20±0,17 анти-Ха МЕ/мл.Это среднее значение было рассчитано в клинических исследованиях, во время которых изучение анти-Ха-активности проводилось хромогенным методом (амидолитическим).Контроль активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Применение некоторых низкомолекулярных гепаринов может быть причиной умеренного повышения показателя АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого теста не установлено, нет необходимости проводить мониторинг лечения с учетом АЧТВ.Ситуации, сопровождающиеся определенным риском.Контроль за проведением лечения необходимо повысить в таких случаях:•печеночная недостаточность;•язва ЖКТ или любое другое органическое поражение с вероятностью возникновения кровотечения;•сосудистое хориоретинальное заболевание;•после хирургического вмешательства на головном и/или спинном мозгу;•поясничная (люмбальная) пункция, поскольку существует риск внутреннего спинномозгового кровотечения. Проведение пункции следует отложить при одновременном приеме другого лекарственного средства, влияющего на гемостаз (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).Препараты низкомолекулярных гепаринов не являются взаимозаменяемыми. Низкомолекулярные гепарины отличаются молекулярной массой, удельными значениями активности против фактора Ха, дозированием. Необходимо строго соблюдать способ применения, рекомендованный конкретно для каждого препарата низкомолекулярных гепаринов.Предостережение. Риск возникновения кровотечения. Необходимо придерживаться рекомендованных режимов дозирования (дозы и продолжительности лечения). Несоблюдение этих рекомендаций может привести к возникновению кровотечения, особенно у больных группы повышенного риска (пациенты пожилого возраста, больные с почечной недостаточностью и т.п.).Случаи серьезного кровотечения отмечали:•у пациентов пожилого возраста, в частности вследствие возрастного снижения функции почек;•у пациентов с почечной недостаточностью;•если масса тела составляет <40 кг;•если терапия проводится дольше рекомендованного срока лечения, составляющего 10 дней;•при невыполнении терапевтических рекомендаций, в частности, относительно продолжительности лечения и коррекции лечебных доз с учетом массы тела;•при одновременном приеме другого лекарственного средства. В любом случае необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью, а также если лечение длится больше 10 дней. Анализ на определение анти-Ха-активности в некоторых случаях может быть полезным для выявления кумуляции препарата.Риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Если у пациента, который получает низкомолекулярный гепарин (в лечебных или профилактических дозах) возникнет тромбоэмболическое осложнение:•ухудшение течения тромбоза, лечение которого проводится;•флебит;•легочная тромбоэмболия;•острая ишемия нижних конечностей, или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт, всегда нужно рассмотреть возможность возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении и немедленно определить количество тромбоцитов.Предупредительные меры при применении. Кровотечение. При применении Фленокса, как и при лечении антикоагулянтами, может возникать кровотечение. В случае возникновения кровотечения следует установить его причину и начать соответствующее лечение.Функция почек. Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином очень важно оценить функцию почек, в частности у больных в возрасте

Взаимодействие
возможно возникновение гиперкалиемии при одновременном применении гепарина (низкомолекулярного и нефракционированного) с солями калия, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, НПВП, циклоспоринами и такролимусом, триметопримом.Возникновение гиперкалиемии может зависеть от факторов риска, связанных с течением заболевания. Риск значительно повышается, если указанные выше препараты применяются одновременно.Нежелательны комбинации с: •салицилатами и ацетилсалициловой кислотой в дозах, оказывающих обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Повышение риска возникновения кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием салицилатов и повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки);•НПВП (для системного применения): повышение риска возникновения кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием НПВП и повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки).Если нельзя избежать одновременного применения, необходимо проводить тщательный клинический контроль состояния больного.•Декстраном (парентеральное введение): повышение риска возникновения кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием Декстрана-40).Комбинации, применение которых требует специальных предупредительных мер: •применение с пероральными антикоагулянтами. Потенцирование антикоагулянтного эффекта. Клинический мониторинг следует усилить при замене гепарина пероральными антикоагулянтами.Комбинации, которые следует учитывать: •применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в дозах, оказывающих обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие; НПВП): абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах для антиагрегации, которая применяется при кардиологических и неврологических заболеваниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан. Повышенный риск возникновения кровотечения.

Передозировка
случайная передозировка после п/к введения значительных доз низкомолекулярного гепарина может привести к появлению геморрагических осложнений. Нейтрализуют действие эноксапарина медленным в/в введением протамина сульфата, при этом учитывают, что:•эффективность протамина сульфата значительно ниже, чем отмечаемая при передозировке нефракционированного гепарина;•перед применением протамина сульфата, в связи с возможностью возникновения побочных явлений (в частности анафилактического шока), необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск. Нейтрализацию проводят путем медленного в/в введения протамина (сульфата или гидрохлорида).Необходимые дозы протамина зависят от:•введенной дозы низкомолекулярного гепарина (100 антигепариновых ЕД протамина нейтрализуют 100 анти-Ха МЕ низкомолекулярного гепарина), если эноксапарин натрия вводили в течение последних 8 ч;•времени, которое прошло после инъекции низкомолекулярного гепарина: инфузия 50 антигепариновых ЕД протамина на 100 анти-Ха МЕ эноксапарина натрия может проводиться, если после введения эноксапарина натрия прошло более 8 ч, или в случае, если необходимо ввести вторую дозу протамина;•если после введения эноксапарина натрия прошло более 12 ч, то необходимости во введении протамина нет. Указанные выше рекомендации учитывают для пациентов с нормальной функцией почек, которые применяют повторные дозы препарата.Однако полностью нейтрализовать анти-Ха-активность эноксапарина невозможно.Кроме того, в связи с особенностью абсорбции низкомолекулярного гепарина эта нейтрализация может быть временной и потребуется распределение общей рассчитанной дозы протамина на несколько инъекций (2–4), которые проводятся в течение 24 ч. Возникновение побочных реакций после приема низкомолекулярного гепарина внутрь, даже в больших количествах, являются маловероятными (не выявлено ни одного случая), поскольку степень всасывания этого вещества в ЖКТ незначительна.

Условия хранения
в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.