Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
меропенем - антибиотик класса карбапенемов для парентерального применения, стойкий к действию печеночной дегидропептидазы-1 человека. Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет влияния на синтез клеточной стенки бактерий. Легкость, с которой меропенем проникает через клеточную стенку бактерий, высокий уровень стабильности к большинству ?-лактамаз и значительная афинность к белкам, связывающим пенициллин (PBSs), объясняют мощное бактерицидное действие меропенема по отношению к широкому спектру аэробных и анаэробных бактерий.
Бактерицидная концентрация (определенная как 3log10-основание логарифма при двустороннем отсчете числа клеток на протяжении 12-24 ч) составляет 1:2 к бактериостатической концентрации меропенема, исключение - бактерия Listeria monocytogenes, по отношению к которой летальная активность не придерживается.
Было выявлено in vitro и in vivo, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом. Антибактериальный спектр меропенема, определяемый in vitro, включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробних видов бактерий, а именно:
чувствительные (аэробные грамположительные бактерии) - Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium diptheriae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus hirae, Enterococcus faecalis (исключение ванкомицинрезистентные изоляты), Listeria fytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroids, Staphylococcus aureus (штаммы ?-лактамазы, штаммы, не продуцирующие ?-лактамазу, только метициллинчувствительные изоляты), включая Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis (метициллинрезистентные), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdenensis, Staphylococcus saccharolyticus, Streptococcus pneumoniae (чувствительные и стойкие к пенициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, стрептококки группы G, группы F, Rhodococcus equi;
чувствительные (аэробные грамотрицательные бактерии) - Alcaligenes faecalis, Aeromonas hydrophila, Bordetella spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (ампициллинрезистентные, изоляты, не продуцирующие ?-лактамазу [BLNAR-изоляты]), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая чувствительные к ?-лактамазе и стойкие к пенициллину и спектиномицину штаммы), Hafhia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella spp., Moraxella catarrhalis (изоляты ?-лактамазы, изоляты, не продуцирующие ?-лактамазу), Morganella morgannii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Yersinia enterocolitica, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp., включая Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica, Flavobacterium группы II В, Flavobacterium meningosepticum;
чувствительные (анаэробные грамположительные бактерии) - Actinomyces adontolyticus, Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri, Anaerobic streptococcus, Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides jvatus, Bacteroides thetaiotao-micron, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Bacteroides bucclis, Bacteroides corporis, Bacteroides gracilis, Bacteroides asaccharolyticus, Bacteroides splanchnicus, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides levii, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Prevotella ureolyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Prevotella levii, Porphyromonas asaccharolyticus, Bifidobacterium spp., Bilophilia wadswortha, Clostridium perfringens, Clostridium bifermentans, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium difficile, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Citrobacter freundii, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus spp.; Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptostreptococcus species, Peptococcus saccharolyticus, Peptococcus asaccharolyticus, Peptococcus magnus, Peptococcus prevotii, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum;
с промежуточным уровнем чувствительности (аэробные грамположительные бактерии) - Enterococcus avium, Corynebacterium jeikeium;
с промежуточным уровнем чувствительности (аэробные грамотрицательные бактерии) - Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Pseudomonas stutzeri, Stenotrophomonas maltophilia;
с промежуточным уровнем чувствительности (анаэробные грамположительные бактерии) - Propionibacterium acnes;
стойкие Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и метициллинрезистентные стафилококки.
В/в инфузия в течение 30 мин одной дозы препарата Мезонекс здоровым добровольцам обусловливает максимальную концентрацию в плазме крови около 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г.
Однако нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости между введенной дозой и максимальной концентрацией или AUC. Более того, отмечали снижение плазменного клиренса с 287 до 205 л/мин при повышении доз от 250 мг до 2 г.
В/в болюсная инъекция в дозе 1 г меропенема на протяжении 2, 3 и 5 мин здоровым добровольцам обусловливает максимальную концентрацию в плазме крови, равную около 110, 91 и 94 мкг/мл соответственно.
В/в болюсная инъекция на протяжении 5 мин одной дозы меропенема здоровым добровольцам обусловливает максимальную концентрацию в плазме крови, которая равняется приблизительно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл для дозы 1 г.
Через 6 ч после в/в введения препарата в дозе 500 мг уровень меропенема в плазме крови снижается до 1 мкг/мл и ниже.
При введении многократных доз с интервалом 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не отмечают. У пациентов с нормальной фукцией почек период полувыведения составляет около 1 ч. Связывание с белками плазмы крови - около 2%.
Около 70% в/в введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 12 ч, после чего дальнейшая экскреция с мочой незначительна.
Концентрация меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживается на протяжении 5 ч после введения препарата в дозе 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 ч или 1 г каждые 6 ч кумуляции меропенема в плазме крови и моче не отмечали.
У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.
Мезонекс хорошо проникает в большинство жидкостей и тканей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентрации, превышающей необходимую для угнетения большинства бактерий.
После однократного в/в введения дозы Мезонекса наиболее высокая средняя концентрация меропенема была отмечена в жидкостях и тканях организма через 1 ч (0,5-1,5 ч) после начала введения (табл. 1).
Таблица 1
Ткань
Доза (г) в/в инъекций/инфузий
Количество образцов
Среднее значение
(мкг/мл или мкг/г)*
Граница (мкг/мл или мкг/г)
Эндометрий
0,5
7
4,2
1,7-10,2
Миометрий
0,5
15
3,8
0,4-8,1
Яичник
0,5
8
2,8
0,8-4.8
Шейка
0,5
2
7,0
5,4-8,5
Фаллопиевы трубы
0,5
9
1,7
0,3-3,4
Кожа
0,5
22
3,3
0,5-12,6
Интерстициальная жидкость**
0,5
9
5,5
3,2-8,6
Кожа
1,0
10
5,3
1,3-16,7
Интерстициальная жидкость**
1,0
5
26,3
20,9-37,4
Ободочная кишка
1,0
2
2,6
2,5-2,7
Желчь
1,0
7
14,6 (3 г)
4,0-25,7
Желчный пузырь
1,0
1
-
3,9
Перитонеальная жидкость
1,0
9
30,2
7,4-54,6
Легкие
1,0
2
4,8 (2 г)
1,4-8,2
Слизистая оболочка бронхов
1,0
7
4,5
1,3-11,1
Мышцы
1,0
2
61 (2 г)
5,3-6,9
Фасция
1,0
9
8,8
1,5-20
Сердечный клапан
1,0
7
9,7
6,4-12,1
Миокард
1,0
10
15,5
5,2-25,5
Цереброспинальная жидкость (воспалительные изменения)
20 мг/кг***
40 мг/кг****
8
5
1,1 (2 г)
3,3 (3 г)
0,2-2,8
0,9-6,5
Цереброспинальная жидкость ЦСЖ (заболевания невоспалительного характера )
1,0
4
0,2 (2 г)
0,1-0,3
*За 1 ч, если не назначено иначе.
**Как указано на этикетке.
***Детям в возрасте от 5 мес до 8 лет.
****Детям в возрасте от 3 мес до 15 лет.
Исследование, проведенное у детей, показало, что фармакокинетика препарата Мезонекс у детей не отличается от таковой у взрослых.
Период полувыведения меропенема у детей в возрасте до 2 лет составляет приблизительно 1,5-2,3 ч, отмечают линейную фармакокинетику в диапазоне доз 10, 20 и 40 мг/кг, максимальная концентрация в плазме крови и значение AUC подобны значениям у здоровых взрослых добровольцев после доз 500 мг, 1 и 2 г соответственно.
Исследование фармакокинетики у больных с почечной недостаточностью показало, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких больных необходимо корригировать дозу.
Исследование фармакокинетики у пациентов пожилого возраста показало снижение клиренса меропенема, связанное с возрастом.
Исследование фармакокинетики у пациентов с заболеванием печени показало, что заболевания печени не влияют на фармакокинетику меропенема.
Показания
лечение инфекций, вызванных одним или несколькими чувствительными к нему возбудителями:
- инфекции нижних дыхательных путей (пневмонии, включая госпитальную пневмонию);
- инфекции мочевого тракта;
- интраабдоминальные инфекции;
- гинекологические инфекции, включая эндометрит и инфекции тазовых органов;
- неосложненные инфекции кожи и мягких тканей;
- осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
- бактериальный менингит;
- бактериальная септицемия;
- импирическая терапия при подозрении на бактериальную инфекцию у взрослых больных с фебрильными эпизодами на фоне нейтропении.
Применение
взрослым и детям в возрасте старше 3 мес Мезонекс нужно вводить в виде в/в болюсной инъекции на протяжении не менее 5 мин или в виде в/в инфузий на протяжении 15-30 мин.
Мезонекс для введения путем в/в болюсных инъекций следует разводить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема). Это обеспечивает концентрацию 50 мг/мл.
Мезонекс для проведения в/в инфузии следует разводить стерильной водой для инъекций или физиологическим р-ром, после чего полученный р-р развести в соответствующем количестве инфузионного р-ра (до 50-200 мл).
Мезонекс можно разводить в таких инфузионных р-рах:
- 0,9% р-р хлорида натрия для в/в инфузий;
- 5 или 10% р-р глюкозы для в/в инфузий;
- 5% р-р глюкозы для в/в инфузий с 0,02% р-ром натрия бикарбоната;
- 0,9% р-р хлорида натрия и 5% р-р глюкозы для в/в инфузий;
- 5% р-р глюкозы с 0,225% р-ром хлорида натрия для в/в инфузий;
- 5% р-р глюкозы с 0,15% р-ром хлорида калия для в/в;
- 2,5 и 10% р-р маннита для в/в инфузий.
Вещество растворяется полностью, не оставляя осадка.
Взрослые. Дозирование и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от вида, тяжести течения инфекции и состояния пациента.
Рекомендуемые суточные дозы приведены в табл. 2.
Таблица 2
Тип инфекции
Доза
Интервал между введениями
Осложненные инфекции мочевого тракта
500 мг
Каждые 8 ч
Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей
500 мг
Каждые 8 ч
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей
500 мг
Каждые 8 ч
Гинекологические инфекции, включая инфекции тазовых органов
500 мг
Каждые 8 ч
Инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, госпитальная пневмония)
500 мг
1 г
Каждые 8 ч
Каждые 8 ч
Осложненная интраабдоминальная инфекция
1 г
Каждые 8 ч
Менингит
2 г
Каждые 8 ч
Септицемия
1 г
Каждые 8 ч
Дозирование препарата у больных с почечной недостаточностью. У пациентов с клиренсом креатинина <51 мл/мин доза должна быть снижена таким образом (табл. 3):
Таблица 3
Клиренс креатинина
(мл/мин)
Доза на одно введение
(на основе единицы дозы 500 мг, 1 или 2 г)
Частота
?51
500 мг-1 г
Каждые 8 ч
26-50
500 мг
Каждые 12 ч
10-25
250 мг
Каждые 12 ч
<10
250 мг
Каждые 24 ч
Мезонекс выводится при гемодиализе. В случае необходимости длительной терапии препаратом Мезонекс рекомендуется разовую дозу (определяемую в зависимости от вида и сложности инфекции) вводить после окончания процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию препарата в плазме крови. Нет опыта применения меропенема у больных, находящихся на перитонеальном диализе.
Больные с нарушением функции печени. У больных с печеночной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы.
Пациенты пожилого возраста. У больных пожилого возраста с нарушением функции почек или клиренсом креатинина >51 мл/мин нет необходимости в коррекции дозы.
Дети. Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуются дозы 10-20 мг/кг массы тела каждые 8 ч в зависимости от состояния и сложности инфекций, чувствительности к препарату, а также в зависимости от состояния пациента.
Рекомендуемые суточные дозы приведены в табл. 4.
Таблица 4
Тип инфекции
Доза (мг/кг)
Интервал между введениями
Осложненные инфекции мочевого тракта
10
Каждые 8 ч
Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей
10-20
Каждые 8 ч
Инфекции нижних дыхательных путей (пневмония)
10-20
Каждые 8 ч
Осложненная интраабдоминальная инфекция
20
Каждые 8 ч
Менингит
40
Каждые 8 ч
При массе тела у детей более 50 кг следует применять дозы для взрослых.
Нет данных относительно применения препарата у детей с нарушениями функции почек.
Противопоказания
гиперчувствительность к ?-лактамным антибиотикам; детский возраст до 3 мес.
Побочные эфекты
Местные реакции при в/в введении: воспаление, тромбофлебит, боль в местах инфекции.
Со стороны кожи: высыпания, зуд, крапивница.
Со стороны ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, гепатит.
Со стороны системы крови: обратимая тромбоцитемия, эозинофилия и нейтропения. У некоторых больных возможна положительная прямая или косвенная реакция Кумбса. Есть данные о частичном уменьшении времени образования тромбопластина.
Функции печени: отмечено обратимое повышение концентрации билирубина, трансаминаз, ЩФ и ЛДГ в сыворотке крови.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, тахи- или брадикардия, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии.
Со стороны ЦНС: головная боль, парестезия, депрессия, возбудимость, судороги.
Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия.
Прочие: оральный и вагинальный кандидоз.
Особые указания
пациенты, у которых ранее отмечали повышенную чувствительность к карбапенему, пенициллинам и другим ?-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенему.
При назначении препарата Мезонекс пациенту с заболеванием печени необходимо тщательно контролировать уровни трансаминаз и билирубина.
Как и в случае применения других антибиотиков, может развиться устойчивость микроорганизмов к Мезонексу, поэтому необходимо тщательное наблюдение больного.
Препарат не рекомендуется назначать для лечения инфекций, вызванных стафилококками, стойкими к метициллину.
Псевдомебранозный колит отмечают при применении практически всех антибиотиков, причем по степени тяжести он может колебаться от легкого до представляющего опасность для жизни. Поэтому необходимо с осторожностью применять препарат больным с жалобами на боль в ЖКТ, особенно на симптомы колита. Следует учесть возможность развития псевдомембранозного колита в случае если у больного, получающего антибиотикотерапию, возникает диарея (данные проводимых исследований свидетельствуют, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, возникающих на фоне антибиотикотерапии).
Как и при применении других антибактериальных препаратов, необходима осторожность при применении препарата Мезонекс как монотерапии в критических состояниях у больных с установленной или подозреваемой инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa.
Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения препарата Мезонекс у женщин в период беременности не была изучена. Исследования на животных показали отсутствие неблагоприятного влияния на плод. Препарат Мезонекс может быть назначен в период беременности и кормления грудью только тогда, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода/ребенка. В таком случае его применение должно осуществляться под постоянным наблюдением врача.
Мезонекс определяется в очень низкой концентрации в молоке у животных. В случае назначения Мезонекса кормящей грудью вскармливание следует прекратить.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с техникой. Данных об отрицательном влиянии препарата нет, предполагается, что Мезонекс не должен влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с потенциально опасными механизмами.
Взаимодействие
следует придерживаться осторожности при сочетанном применении препарата Мезонекс с препаратами, обладающими нефротоксичностью. Пробенецид конкурирует с меропенемом в отношении тубулярного выведения и соответственно повышает ренальную экскрецию с одновременным эффектом увеличения периода полураспада и повышения концентрации меропенема в плазме крови. Поскольку сила и продолжительность действия препарата Мезонекс идентичны, не рекомендуется общее сочетанное применение пробенецида и препарата Мезонекс. Мезонекс может снизить уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови.
Мезонекс нельзя смешивать с р-рами, содержащими любые другие лекарственные препараты.
Передозировка
передозировка может возникнуть во время лечения, особенно у пациентов с нарушением функции почек.
Симптомы: атаксия, одышка, судороги.
Лечение симптоматическое. У пациентов с нарушением функции почек возможно выведение меропенема и продуктов его метаболизма путем гемодиализа.
Условия хранения
сухой порошок хранить при температуре до 25 °С.
Рекомендуется свежеприготовленные р-ры препарата Мезонекс немедленно использовать для в/в инъекций или инфузий. Приготовленные р-ры препарата Мезонекс сохраняют достаточную стабильность и пригодны для использования при комнатной температуре (до 25 °С) или при охлаждении (4 °С). Данные относительно условий и срока хранения р-ров препарата Мезонекс приведены в табл. 5.
Таблица 5
Растворитель
Время стабильности
до 25 °С
4 °С
Флакон, содержащий препарат, и разбавленный водой для инъекций
Р-ры (1-20 мг/мл), приготовленные с:
0,9% р-ром хлорида натрия
5% р-ром глюкозы
5% р-ром глюкозы и 0,225% р-ром хлорида натрия
5% р-ром глюкозы и 0,9% р-ром хлорида натрия
5% р-ром глюкозы и 0,15% р-ром хлорида калия
2,5% р-ром или 10% р-ром маннита для в/в вливаний
10% р-ром глюкозы
5% р-ром глюкозы и 0,02% р-ром бикарбоната натрия для в/в инъекций
2
4
1
1
1
1
3
1
1
24
24
4
4
2
6
14
2
6
Р-р Мезонекс нельзя замораживать.
Перед введением следует встряхнуть полученный р-р. Все флаконы предназначены только для одноразового использования.
Во время приготовления и введения препарата должны применяться только стандартные асептические средства.
Частично использованный мультидозовый флакон необходимо немедленно уничтожить.
