Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Силденафил является эффективным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5) циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ), фермента, отвечающего за расщепление цГМФ.Кроме присутствии фермента в пещеристых теле полового члена, ФДЭ 5 также находится в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает уровень цГМФ внутри клеток гладких мышц легочных сосудов, в результате чего снижается тонус последних. У пациентов с легочной артериальной гипертензией такое явление может вызвать вазодилатацию легочного сосудистого русла и в меньшей степени-расширение сосудов системного кровообращения.
Исследования in vitro показали, что силденафил является селективным относительно ФДЭ 5. Его влияние значительно сильнее на ФДЭ 5, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Его селективность в 10 раз выше, чем для ФДЭ 6, которая вовлечена в фотоперетворювальний путь метаболизма в сетчатке, также есть в 80 раз выше, чем для ФДЭ 1, и в 700 раз выше, чем для ФДЭ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности силденафил обладает более чем в 4000 раз более высокую селективность к ФДЭ 5, чем к ФДЭ 3, цАМФ-специфической изоформы ФДЭ, которая вовлечена в регуляции сердечной сократимости.
Силденафил вызывает незначительные и преходящие снижение системного артериального давления, в большинстве случаев без клинических проявлений. Среднее максимальное снижение значения систолического АД лежа на спине после приема 100 мг препарата внутрь составляло 8,3 мм. рт. в.Соответствующее изменение значения диастолического давления в положении лежа на спине составляло 5,3 мм. рт. в. После длительного применения в режиме 80 мг трижды в сутки здоровым добровольцам-мужчинам максимальной средней изменением от основного уровня значения систолического АД в положении лежа на спине было снижение на 9,0 мм. рт. в. Соответствующее изменение в сторону уменьшения значения диастолического АД в положении лежа на спине составляло 8,4 мм. рт. в.
После длительного применения 80 мг силденафила трижды в сутки пациентами с системной артериальной гипертензией, средней величиной уменьшения значения исходного систолического и диастолического давления было 9,4 мм. рт. в. и 9,1 мм. рт. в. соответственно.
После длительного применения 80 мг силденафила трижды в сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение значения систолического и диастолического артериального давления, чем вышеупомянутое (уменьшение в обоих случаях на 2 мм. Рт. Ст.). Это может быть связано с улучшением минутного сердечного выброса, что является вторичным эффектом силденафила, связанным с воздействием на резистентность сосудов бронхов и легких.
Однократное пероральное применение силденафила в дозе 100 мг здоровыми добровольцами не оказывает клинически значимого влияния на показатели ЭКГ. Нет данных о клинически значимое влияние на показатели ЭКГ после длительного применения 80 мг силденафила трижды в сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией.
При исследовании гемодинамических эффектов разовой пероральной дозы 100 мг силденафила у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (> 70% стеноза по крайней мере одной коронарной артерии), значение среднего систолического и диастолического артериального давления в состоянии покоя понижалось на 7% и 6% соответственно по сравнению с первоначальным (основным) уровнем. Среднее значение легочного систолического АД понижалось на 9%. Силденафил не проявил никакого влияния на минутный объем сердца и не снижал движение крови по стенозированным коронарных артериях.
У лиц, которые выполняли оттеночный тест (Farnsworth-Munsell 100) через 1 ч после приема 100 мг силденафила, были обнаружены незначительные и преходящие различия в распознавании цвета (синий / зеленый), эти эффекты исчезали через 2 ч после приема препарата. Возможный механизм такого изменения в распознавании цвета связан с ингибированием ФДЭ 6, которая вовлечена в фотоперетворювальний каскад реакций в сетчатке. Силденафил не влияет на остроту зрения, контрастную чувствительность, показатели электроретинограммы, внутриглазное давление или пупилометрию. В ходе плацебо-контролируемого исследования у пациентов с документально подтвержденной ранней, связанной с возрастом макулярной дегенерацией (n = 9), силденафил (разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значимых изменений в проведенном исследовании зрения, а именно: остроты зрения, сетки Амслера, моделирования распознавания цветов светофора, периметру Хамфри и фотостресу (светового удара).
Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) Рандомизированное, вдвойне-слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено в 278 пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией, ЛАГ, связанной с диффузным заболеванием соединительной ткани (ДЗСТ), и ЛАГ, что возникшей после хирургического лечения врожденных поражений сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из четырех групп лечения: плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг или силденафил 80 мг, три раза в сутки. 277 из 278 рандомизированных пациентов получали менее 1 дозу исследуемого препарата. Исследуемая популяция состояла из 68 (25%) мужчин и 209 (75%) женщин в возрасте в среднем 49 лет (диапазон: 18-81 год) и выходным (основным) значением теста 6-минутной дистанции ходьбы от 100 до 450 м (в среднем - 344 м). В 175 пациентов (63%), привлеченных к исследованию, была диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30%) - ЛАГ, связанная с диффузным заболеванием соединительной ткани (ДЗСТ), и в 18 (7%) пациентов - ЛАГ после хирургического лечения врожденных поражений сердца. Большинство пациентов относилось к функциональному класса II по ВОЗ (107,39%) или по МС (HI (health insurance)) (160,58%); меньше пациентов относились к классу И (1, 0,4%) или IV (9 , 3%) на начальном (исходном) уровне. Пациенты с величиной фракции выброса левого желудочка <45% или величине фракции сокращения левого желудочка <0,2 не исследовались.
Силденафил (или плацебо) добавлялись к уже существующей терапии пациентов, к которой могла быть включена комбинация антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Использование простациклина, его аналогов и антагонистов рецепторов эндотелина, равно как и добавление аргинина, не допускалось. Пациенты, у которых ранее проводилось неудачное лечение босентаном, были исключены из исследования.
Конечной точкой первичной эффективности было изменение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы от исходного уровня на 12-й неделе исследования. Статистически достоверное увеличение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы наблюдалось во всех 3 группах пациентов, применять силденафил в сравнении со значением в группе плацебо. Рост величины значений теста «6-минутной дистанции ходьбы» для пациентов, получавших силденафил 20 мг, 40 мг и 80 мг составляли 45 м (p <0,0001), 46 м (p <0,0001) и 50 м (p <0,0001) соответственно. Достоверных различий эффекта в зависимости от величины дозы силденафила не было обнаружено.
Увеличение дистанции ходьбы было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект удерживался на 8-й и 12-й недели. В среднем результаты лечения последовательно показали увеличение показателей теста 6-минутной дистанции ходьбы во всех группах лечения силденафилом по сравнению с плацебо у всех определенных субпопуляциях на основе демографических показателей, географических территорий, особенностей заболевания (в частности результаты были сходными между группами и этиологией функциональных классов ВОЗ) и выходных параметров (прогулочный тест и гемодинамика).
Все пациенты, которые применяли разные дозы силденафила цитрата, имели статистически достоверное снижение значения среднего легочного артериального давления (СЛАТ) по сравнению с теми, кто применял плацебо. У лиц, принимавших дозы 20 мг, 40 мг и 80 мг, обнаружено плацебо-скорректированное уменьшение СЛАТ - 2,7 мм. рт. ст., - 3,0 мм. рт. ст., и - 5,1 мм. рт. в. соответственно. Не выявлено каких-либо различий эффекта между различными дозами силденафила. Улучшение также наблюдалось в значениях легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), давления правого предсердия (ТПП) и МОК.Изменения ЧСС и системного артериального давления были незначительными. Снижение величины ЛСО было пропорционально большим по сравнению со снижением величины системного сосудистого сопротивления (ССО). Частота возникновения случаев клинического ухудшения состояния (в частности госпитализации через легочную артериальную гипертензию) подтвердила благоприятную тенденцию в группах лечения силденафилом. В течение 12-недельного периода процент пациентов, получавших дозы 20 мг, 40 мг и 80 мг силденафила и у которых отмечалось улучшение по крайней мере в И функциональном классе по ВОЗ (28%, 36% и 42% лиц соответственно), был больше по сравнению с плацебо (7%). У пациентов, леченных силденафилом, по сравнению с плацебо также наблюдалось улучшение показателей качества жизни, особенно физического функционирования, благоприятная тенденция показателя шкалы диспноэ Борга. Количество лиц, которые должны были применять дополнительно другие классы лекарственных средств для лечения легочной артериальной гипертензии, была выше в группе плацебо (20%) по сравнению с пациентами, применявшие силденафил (13% у пациентов, которые применяли силденафил в дозе 20 мг, 16% у пациентов, которые применяли силденафил в дозе 40 мг и 10% у пациентов, которые применяли силденафил в дозе 80 мг).
Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) при использовании в комбинации с эпопростенола
Исследование было проведено в 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, которая стабилизировалась введением эпопростенола. Были включены пациенты с первичной ЛАГ, с ЛАГ, связанной с диффузным заболеванием соединительной ткани (ДЗСТ), и ЛАГ, возникшей после хирургического лечения врожденных поражений сердца. Пациенты были разделены на четыре группы: плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг и силденафил 80 мг трижды в сутки в комбинации с эпопростенола. Конечной точкой первичной эффективности было изменение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы от исходного уровня на 16-й неделе исследования. Статистически достоверное увеличение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы наблюдалось в группах пациентов, получавших силденафил, по сравнению со значением в группе, применявшей плацебо. Средние изменения на 16-й неделе по сравнению с исходными данными составили 30,1 м для группы силденафила, по сравнению с 4,1 м для группы, применявшей плацебо, таким образом, разница составляла 26,0 м (95% ДИ: 10,8 , 41,2) (р = 0,0009). Пациенты в группе, применяли силденафил, достигали статистически значимого уменьшения средних показателей легочного артериального давления по сравнению с группой, применявшей плацебо. Средний плацебо-корректируемый лечебный эффект - 3,9 мм. рт. в. отмечен в пользу группы, применявшей силденафил (95% ДИ: -5,7, -2,1) (р = 0,00003). Время к ухудшению состояния (в частности смерть, трансплантация легких, госпитализация через легочную артериальную гипертензию, начало терапии босентаном или изменение доз эпопростенола результате клинического ухудшения состояния), оценен для всех 265 пациентов, был статистически значимо длиннее для пациентов, принимавших силденафил, по сравнению с плацебо (р = 0,0074).
Фармакокинетика.
Всасывания:
Силденафил быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме наблюдается в пределах от 30 до 120 мин (медиана 60 мин) после перорального применения дозы препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 41% (диапазон 25-63%). После перорального применения силденафила трижды в сутки AUC и Cmax возрастают пропорционально дозе в диапазоне доз 20-40 мг. После пероральных доз 80 мг трижды в сутки было выявлено более пропорционально дозе рост концентраций силденафила в плазме крови.
Когда силденафила цитрат принимается с пищей, скорость всасывания уменьшается. При употреблении пищи с высокой жирностью средняя задержка Tmax - до 60 мин и среднее сокращение Cmax - до 29%, однако степень абсорбции не нарушается (AUC снижалась на 11%).
Распределение.
Средний равновесный объем распределения (Vр) для силденафила - 105 л указывает на распределение в тканях. После перорального применения силденафила в дозе 20 мг трижды в сутки величина средней максимальной общей концентрации в плазме крови в постоянном режиме составляла приблизительно 113 нг / мл. Силденафил и его главный циркулирующий метаболит N-десметил - оба примерно на 96% связаны с белками плазмы; в результате чего значение средней максимальной концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет 4,52 нг / мл (9,5 нмоль). Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.
При исследовании здоровых добровольцев через 90 мин после введения препарата менее 0,0002% (в среднем 188 нг) введенной дозы находится в сперме пациентов.
Метаболизм.
Силденафил метаболизируется, главным образом, микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (главный путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит является продуктом N-деметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафила, имеет избирательность действия до фосфодиэстеразы, его активность in vitro относительно ФДЭ 5 составляет около 50% активности исходного препарата. Концентрация в плазме крови здоровых добровольцев этого метаболита составляет приблизительно 40% концентрации для силденафила. Метаболит N-десметил в дальнейшем метаболизируется с терминальным периодом полувыведения около 4 час. Однако у пациентов с легочной артериальной гипертензией соотношение метаболита UK-103, 320 до силденафила является высшим.Концентрация N-десметил метаболита в плазме крови составляет приблизительно 72% концентрации силденафила после применения 20 мг трижды в сутки (фармакологическое действие метаболита составляла 36% от действия силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность не известен.
Вывода.
Общий клиренс силденафила из организма составляет 41 л / ч с конечным периодом полувыведения 3-5 часа. После как перорального, так и в применения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (приблизительно 80% назначенной пероральной дозы) и в меньшем количестве - с мочой (примерно 13% назначенной перорально дозы).
Показания
В рекомендуемой дозе - легочная артериальная гипертензия. Средство, применяемое при эректильной дисфункции.
Применение
Для перорального применения.
Применение у взрослых
Рекомендуемая доза силденафила цитрата 20 мг трижды в сутки. Силденафила цитрат следует принимать примерно с интервалом 6-8 ч во время или после еды.
Применение у пожилых людей
Для людей пожилого возраста в коррекции дозы нет необходимости.
Применение у людей с нарушением функции почек
Для людей с нарушением функции почек в коррекции дозы нет необходимости.
Применение у людей с нарушением функции печени
Для людей с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью) в коррекции дозы нет необходимости. Применение Ревацио ™ не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
Противопоказания
Одновременное применение с донорами окиси азота или нитратами в любой форме.Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из наполнителей.
Побочные эфекты
Побочные эффекты изучены при применении препарата Ревацио ™ у пациентов с легочной артериальной гипертензией, получавших Ревацио ™ в суточных дозах в диапазоне от 20 до 80 мг трижды в сутки, в период до 12 недель и менее в течение 1 года.
Общая частота прекращения лечения у пациентов, получавших силденафил в рекомендуемой дозе 20 мг трижды в сутки была низкой (2,9%) и подобной по сравнению с пациентами, применявшие плацебо (2,9%).В ходе 16-недельного контролируемого плацебо-исследования применения Ревацио ™ пациентам в суточных дозах от 20 мг до 80 мг дополнительно к введения эпопростенола при легочной артериальной гипертензии было сравнимо с лечением пациентов, которым применяли плацебо и эпопростенол. Общая частота прекращения лечения из-за возникновения побочных эффектов составила в группе силденафил / эпопростенол 5,2% по сравнению с 10,7% в группе плацебо / эпопростенол.
Найчастишимимы нежелательными реакциями, которые возникали (большее значение, равное 10%) при применении препарата Ревацио ™ по сравнению с плацебо были головная боль, приливы крови, диспепсия, боль в спине, диарея и боль в конечностях.
Побочные реакции, возникшие в ходе исследования в ≥ 3% пациентов с легочной артериальной гипертензией, применявшие Ревацио ™, и были частыми (> 1% разницы) для Ревацио ™ в дозах 20, 40 или 80 мг трижды в сутки, приведенные в таблице .
Особые указания
Вследствие применения Ревацио ™ улучшается толерантность к физическим нагрузкам и снижается средний легочный артериальное давление.
Силденафил оказывает сосудорасширяющие свойства и как следствие - вызывает незначительное и транзиторное снижение артериального давления. Прежде чем назначить силденафила цитрат, врач должен тщательно взвесить, может ли такая сосудорасширяющее действие препарата неблагоприятно повлиять на пациентов с некоторыми сопутствующими состояниями, например, на пациентов с артериальной гипотензией в состоянии покоя (АД <90/50) или с обезвоживанием, тяжелым нарушением оттока крови из левого желудочка и дисфункцией вегетативной нервной системы.
В период после внедрения препарата в широкую медицинскую практику сообщалось о серьезных сердечно-сосудистые осложнения, которые по времени совпадают с приемом силденафила: инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт и транзиторную ишемическую атаку. У большинства пациентов имели место предыдущие сердечно-сосудистые факторы риска. Такие случаи наблюдалась преимущественно течение или сразу после сексуальной нагрузки, незначительная часть - через короткий период после приема силденафила без сексуальной активности.Другие случаи были за часы или дни после применения силденафила и сексуальной активности. Таким образом, невозможно установить прямую зависимость таких случаев с применением силденафила, сексуальной активностью, с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, комбинацией этих факторов или другими факторами.
Во всех случаях применение ингибиторов ФДЭ 5, к которым относится и силденафил, в период после внедрения препарата в широкую врачебную практику сообщалось о редких случаях неартериальнои передней ишемической оптической невропатии (НПИОН), что является причиной ухудшения зрения или его потери. Большинство пациентов имели такие факторы риска, как низкое значение соотношения плоскости экскавации к плоскости диска зрительного нерва ("сжатый диск"), возраст более 50 лет, диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. Ни причинной связи не было обнаружено между применением ингибиторов ФДЭ 5 и НПИОН. Врачи должны обсудить наличие повышенного риска возникновения НПИОН с лицами, в которых уже были зарегистрированы симптомы НПИОН. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае внезапного ухудшения зрения.
Одновременное назначение силденафила пациентам, которые применяют альфа-блокаторы, в отдельных предрасположенных лиц может вызвать симптоматическую гипотензию. Для того чтобы минимизировать возможность развития ортостатической артериальной гипотензии, пациенты должны иметь стабильную гемодинамику при терапии альфа-блокаторами перед началом применения силденафила. Врачи должны посоветовать пациентам, как действовать в случае возникновения симптомов ортостатической артериальной гипотензии.
Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшать состояние сердечно-сосудистой системы пациентов, имеющих окклюзионные поражения легочных вен. Так как сейчас нет клинических данных о применении Ревацио ™ у пациентов с окклюзионных поражением легочных вен, назначать препарат этим больным не рекомендуется.
Безопасность силденафила не была исследована у пациентов с выявленными наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, например, пигментный ретинит (незначительная часть пациентов имела генетические нарушения ретинальной фосфодиэстеразы), поэтому этим пациентам Ревацио ™ следует с осторожностью.
Исследования in vitro на тромбоцитах человека обнаружили, что силденафил усиливает антиагрегационное эффект нитропруссида натрия. Нет никакой информации о безопасности при применении силденафила у пациентов с геморрагическим диатезом или острой язвенной болезнью. Таким образом, для этой группы пациентов силденафил следует применять с осторожностью.
Силденафила цитрат следует применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (искривление полового члена, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов, склонных к приапизма (с имеющимися серповидно-клеточной анемией, миеломной болезнью или лейкемией).
Частота возникновения носового кровотечения была выше у пациентов с легочной артериальной гипертензией, вызванной заболеваниями соединительной ткани (силденафил 12,9%, плацебо 0%), чем у пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (силденафил 3,0%, плацебо 2,4%) , и была выше у пациентов, применявших силденафил одновременно с антагонистом витамина К (перорально) (8,8% против 1,7%, которые не применяли одновременно антагонист витамина К).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Влияние других лекарственных средств на силденафила цитрат
Исследования in vitro. Метаболизм силденафила преимущественно опосредованный изоформами цитохрома Р450 - CYP3A4 (главный путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшать клиренс силденафила, а индукторы - увеличивать.
Исследования in vivo. Данные популяционного фармакокинетического анализа клинических испытаний выявили уменьшение уровня клиренса силденафила и / или увеличения его усвоения при пероральном применении, когда он применяется одновременно с субстратами CYP3A4 и в комплексе: субстраты CYP3A4 с бета-блокаторами. Они были единственными факторами, статистически достоверно влияли на фармакокинетику силденафила при легочной артериальной гипертензии. Продолжительность действия силденафила у пациентов, получавших субстраты CYP3A4 и комбинацию субстратов CYP3A4 с бета-блокаторами, была выше соответственно на 43% и 66% по сравнению с пациентами, которые не принимали препараты этой группы. Продолжительность действия силденафила, который применяется как монотерапия в дозе 80 мг трижды в сутки, была в 5 раз длиннее по сравнению с данными при приеме 20 мг трижды в сутки. Этот диапазон концентраций охватывает подобное увеличение продолжительности действия силденафила, что наблюдалось в специально разработанных исследованиях взаимодействия с лекарственными средствами, а именно: с ингибиторами CYP3A4, такими как саквинавир и эритромицин (за исключением мощных ингибиторов типа кетоконазол, итраконазол и ритонавир). Совместное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, ритонавира) и силденафила цитрата не рекомендуется. В исследовании на здоровых лицах одновременное назначение босентану (антагониста эндотелина), который является умеренным индуктором CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 в установившемся режиме (125 мг дважды в сутки) с силденафилом в установившемся режиме (80 мг трижды в сутки), повлекло снижение AUC (площадь под кривой концентрация / время) на 62,6% (площадь под кривой концентрация / время) силденафила и на 55,4% Cmax (максимальная концентрация) силденафила.Комбинация двух препаратов не приводило к клинически значимых изменений АД (в положении лежа на спине и в положении стоя) и хорошо переносилась здоровыми лицами. Коррекция дозы может потребоваться при одновременном применении босентану или других индукторов CYP3A4.
В другом исследовании у здоровых добровольцев одновременное введение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, мощного ингибитора CYP3A4, в постоянном режиме (500 мг дважды в сутки) с силденафилом (100 мг однократное применение) повлекло увеличение (в 4 раза) на 300% Cmax силденафила и 1000% (в 11 раз) увеличению AUC силденафила в плазме. Через 24 ч уровне силденафила в плазме все еще составляли примерно 200 нг / мл, по сравнению с 5 нг / мл, когда применялся только силденафил.Приведенное выше обусловлено тем, что ритонавир действует на широкий диапазон субстратов P450. На основании этих результатов фармакокинетики одновременное назначение силденафила с ритонавиром не рекомендуется.
В ходе исследования сопутствующее введение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4, в постоянном режиме (1200 мг трижды в сутки) с силденафилом (100 мг однократное применение) повлекло увеличение Cmax на 140% силденафила и на 210% увеличение AUC силденафила. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. При одновременном назначении силденафила с саквинавиром коррекции дозы не требуется. Ожидается, что более сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут проявлять больший эффект.
При однократном применении силденафила 100 мг одновременно с эритромицином, ингибитором CYP3A4 в постоянном режиме (500 мг дважды в сутки в течение 5 дней), наблюдали 182% увеличение системной экспозиции силденафила (AUC). При одновременном назначении силденафила с эритромицином коррекции дозы не требуется.
У здоровых лиц не было ни одного подтверждения влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости выведения или последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор CYP3A4, на 56% увеличивал концентрации силденафила в плазме, когда он применялся одновременно с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев.
Однократное применение дозы антацидных препаратов (гидроокись магния / гидроксид алюминия) не влияло на усвоение силденафила.
Одновременное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрола 150 мкг) не имело влияния на фармакокинетику силденафила.
Влияние силденафила цитрата на другие лекарственные средства.
Силденафил - слабый ингибитор изоформ цитохрома P450 1A2, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 (IC50 (половинная ингибирующая концентрация)> 150 мкмоль).
Согласно известному влиянию на пути метаболизма окиси азота / циклического гуанозин монофосфата (цГМФ), силденафил потенциював гипотензивные эффекты нитратов, поэтому его одновременное назначение с донорами окиси азота или нитратами в любой форме противопоказано.
В трех специфических исследованиях взаимодействия лекарственных средств изучено взаимодействие альфа-блокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг или 100 мг), которые применялись одновременно пациентами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), принимавших доксазозин. В ходе этого исследования наблюдали дополнительные уменьшение значений систолического и диастолического АД лежа на спине 7 / 7 мм. рт. ст., 9 / 5 мм. рт. ст., и 8 / 4 мм. рт. ст., в положении стоя - 6 / 6 мм. рт. ст., 11 / 4 мм. рт. ст., и 4 / 5 мм. рт. в. соответственно. При одновременном назначении силденафила и доксазозина в единичных случаях сообщалось о симптоматической ортостатической гипотензии, а также головокружение (легкой и умеренной степени) без случаев обмороков.Одновременное назначение силденафила пациентам, которые применяют альфа-блокаторы, может вызвать симптоматическую гипотензию у предрасположенных лиц.
В ходе специального исследования взаимодействия, когда силденафил в дозе 100 мг назначался одновременно с амлодипином пациентам с артериальной гипертензией, наблюдалось дополнительное среднее максимальное снижение систолического АД в положении лежа на спине - 8 мм. рт. в. и диастолического артериального давления - 7 мм. рт. в. Данные дополнительного снижения АД были подобны аналогичным, когда силденафил назначался здоровым добровольцам в качестве монотерапии.
Не было продемонстрировано существенного взаимодействия силденафила (в дозе 50 мг) с толбутамидом (в дозе 250 мг) или варфарином (в дозе 40 мг), метаболизирующихся с участием цитохрома CYP2C9.
Силденафил (в дозе 50 мг) не усиливал кровоточивость, вызванную ацетилсалициловой кислотой (в дозе 150 мг).
Силденафил (в дозе 50 мг) не усиливал гипотензивное влияние алкоголя у здоровых добровольцев со значениями максимальных уровней алкоголя в крови 80 мг / дл.
В исследовании на здоровых лицах силденафил в постоянном режиме (80 мг трижды в день) способствовал увеличению AUC на 49,8% и увеличение Cmax бозентан (125 мг дважды в день) на 42%.
В исследовании на здоровых лицах силденафил (в дозе 100 мг) не влиял на равновесное состояние фармакокинетики ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами цитохрома CYP3A4.
Силденафил не оказывал влияния на уровень в плазме крови пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрола 150 мкг).
Передозировка
В ходе исследования со здоровыми добровольцами при применении отдельных доз до 800 мг побочные эффекты были подобны тем, которые наблюдались при низких дозах, но более выражены.
В случаях передозировки следует проводить стандартная симптоматическая терапия. Гемодиализ, как ожидается, не ускорит клиренс, поскольку силденафил связан с белками плазмы и не выделяется в мочу.
Период беременности и кормления грудью. На сегодня не проведены соответствующие и достаточно контролируемых исследований применения силденафила у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямых или косвенных вредных воздействий на течение беременности, развитие эмбриона / плода, роды или постнатальное развитие.
Неизвестно, проникает силденафил в грудное молоко. Поскольку большое количество лекарственных средств выделяется с грудным молоком, нужно с осторожностью силденафила цитрат женщинам в период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность силденафила для детей не изучалась.
Влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Влияние силденафила на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не был изучен.
Условия хранения
Список Б.: В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
