АПИЗАРТРОН, АПИЗАТРОН / APISARTHRON, APIZARTRON

Фармакологические свойства
цитостатик для перорального приема группы антиметаболитов. Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, обладающего способностью активироваться непосредственно в ткани опухоли и оказывать на нее селективное цитотоксическое действие. Сам капецитабин не оказывает цитотоксического действия, однако он превращается в цитотоксическое соединение - 5-фторурацил (5-ФУ). Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под влиянием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное действие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает в клетках опухоли его высокие концентрации. В результате селективной активации содержание 5-ФУ в опухоли значительно превышает его содержание в здоровых тканях. В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстого кишечника, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, которая способна превращать 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки, метаболизируют 5-ФУ в 2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух разных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилат-синтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Эта связь угнетает образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь очень важен для синтеза ДНК, поэтому недостаточность этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут по ошибке включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка. Эффективность лечения препаратом больных раком толстой кишки Кселода эффективна в режиме адъювантной терапии у больных раком толстой кишки III стадии (С по Dukes). Статистически значимое преимущество получено для Кселоды относительно выживания без рецидива заболевания при наблюдении без лечения 3,8 года. Кселода эффективна в качестве препарата первой линии при метастазирующем колоректальном раке. Суммарная частота объективной ремиссии составляет 25,7% при применении Кселоды и 16,7% - при лечении по схеме Мейо (лейковорин в дозе 20 мг/м2 в/в с последующим в/в введением 5-ФУ в дозе 425 мг/м2 площади тела в 1-5-й день через каждые 28 дней). Медиана времени до прогрессирования заболевания и медиана выживания сравниваются для двух режимов. Эффективность лечения препаратом больных раком молочной железы Кселода в комбинации с доцетакселом оказывает лучший эффект, чем при монотерапии доцетакселом, и улучшает выживание, повышает частоту общей объективной ремиссии (41,6% по сравнению с 29,7%), время до прогрессирования заболевания или летального исхода у больных с местно-распространенным или метастазирующим раком молочной железы при неэффективности цитотоксической химиотерапии, включая антрациклины. Монотерапия Кселодой эффективна у больных с местно-распространенным или метастазирующим раком молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны или антрациклины, или при наличии противопоказаний к продолжению терапии антрациклинами. Частота общей объективной ремиссии составляет 20-25%. После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается в кишечнике в неизмененном виде, после чего происходит его биотрансформация с образованием метаболитов: 5-ДФЦТ и 5-ДФУР. Одновременный прием пищи снижает скорость абсорбции капецитабина, однако на AUC для 5-ДФУР и для следующего метаболита 5-ФУ прием пищи влияет незначительно. При применении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации равняется 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, a значение AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг·ч/мл соответственно. Результаты исследования плазмы крови человека in vitro свидетельствуют, что капецитабин, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом с альбумином) соответственно на 54, 10, 62 и 10%. Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который потом трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, локализующейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ проходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрация 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровень в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. Значение AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Затем 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и а-фтор-(3-аланина (ФБАЛ); этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Период полувыведения капецитабина, 5'-ДФЦР; 5'-ДФУР; 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й дни одинаковые. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35%, и больше не повышается (после 22-го дня). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, имеют дозозависимый характер. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Приблизительно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, альбумина в сыворотке крови, активность АлАТ и AсАT в крови у больных раком толстой кишки не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5Г-ДФУР; 5-ФУ и ФБАЛ. У больных с легкой и умеренно выраженной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, клинически значимых изменений фармакокинетики капецитабина не отмечено. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависят от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении клиренса креатинина на 50%). ФБАЛ - метаболит, который не обладает антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ. Возраст не влияет на фармакокинетику 5Г-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается у больных в возрасте ?65 лет (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Показания
местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы (в комбинации с доцетакселом) при неэффективности химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда. Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда или при наличии противопоказания к терапии антрациклинам. В адъювантной терапии рака ободочной кишки. Препарат первого ряда для лечения колоректального рака с метастазами. Препарат первого ряда для лечения распространенного рака желудка.

Применение
Монотерапия Рекомендуемая доза Кселоды составляет 2500 мг/м2 в виде 3-недельных циклов: препарат принимают каждый день на протяжении 2 нед, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Кселоды распределяют на 2 приема (утром и вечером). Препарат принимают внутрь не позднее чем через 30 мин после еды, запивая таблетки водой. Комбинированная терапия с доцетакселом: по 1250 мг/м2 2 раза в сутки на протяжении 2 нед с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м2 1 раз в 3 нед). Премедикация перед введением доцетаксела проводится согласно инструкции по его применению. Комбинированная терапия с цисплатином: по 1000 мг/м2 2 раза в сутки на протяжении 2 нед с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином в дозе 80 мг/м2 в 1-й день в виде 2-часовой в/в инфузии каждые 3 нед (1 раз в 3 нед). Первую дозу Кселоды принимают вечером 1-го дня, последнюю - утром 15-го дня. Премедикацию перед введением цисплатина проводят согласно инструкции по его применению. Если заболевание прогрессирует или возникают тяжелые проявления токсичности, препарат отменяют. Дозу Кселоды рассчитывают с учетом площади поверхности тела следующим образом (табл. 1): Таблица 1 Расчет дозы площади поверхности тела Суточная доза 2500, мг/м2 Количество таблеток на каждый прием (утром и вечером) Площадь поверхности тела, м2 Суточная доза, мг* Таблетки 150 мг Таблетки 500 мг <1,26 3000 - 3 1,27-1,38 3300 1 3 1,39-1,52 3600 2 3 1,53-1,66 4000 - 4 1,67-1,78 4300 1 4 1,79-1,92 4600 2 4 1,93-2,06 5000 - 5 2,07-2,18 5300 1 5 >2,19 5600 2 5 *Суточную дозу распределяют на 2 равных приема утром и вечером. Коррекция дозы в процессе лечения Проявления токсичности при лечении Кселодой можно устранить применением симптоматической терапии либо прервав лечение или снизив дозу препарата. При токсических проявлениях I степени выраженности (табл. 2) дозу препарата корректировать не следует. При токсических проявлениях II-III степени выраженности применение Кселоды следует временно прекратить. После того как выраженность побочных эффектов уменьшится до I степени, прием Кселоды можно возобновить в полной или сниженной дозе в соответствии с рекомендациями, приведенными ниже. При развитии токсических проявлений IV степени лечение следует прекратить до уменьшения выраженности симптоматики (до I степени), после чего применение препарата возобновляют в дозе, которая составляет 50% от начальной. Если в связи с токсическими проявлениями пропущено несколько приемов капецитабина, эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, в дальнейшем ее не следует повышать. Ниже приведены рекомендации по изменению дозы в случае развития токсических проявлений, наиболее часто отмечаемых в клинической практике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1, декабрь 1994 г.). Таблица 2 Рекомендации по изменению дозы в случае развития токсических проявлений Выраженность токсических проявлений* Рекомендуемые изменения в курсе лечения Коррекция дозы для следующего цикла (доля начальной дозы, %) I степень Дозу не изменяют Дозу не изменяют II степень С первым появлением признаков токсичности Прекратить терапию до тех пор, пока выраженность признаков токсичности не уменьшится до 0-І степени 100 Со вторым появлением признаков токсичности Прекратить терапию до тех пор, пока выраженность признаков токсичности не уменьшится до 0-І степени 75 С третьим появлением признаков токсичности Прекратить терапию до тех пор, пока выраженность признаков токсичности не уменьшится до 0-І степени 50 С четвертым появлением признаков токсичности Отменить препарат III степень С первым появлением признаков токсичности Прекратить терапию до тех пор, пока выраженность признаков токсичности не уменьшится до 0-І степени 75 Со вторым появлением признаков токсичности Прекратить терапию до тех пор, пока выраженность признаков токсичности не уменьшится до 0-І степени 50 С третьим появлением признаков токсичности Отменить препарат IV степень С первым появлением признаков токсичности Отменить препарат. Если в интересах больного требуется продолжить лечение, необходимо временно прекратить его до тех пор, пока выраженность признаков токсичности не уменьшится до 0-І степени 50 *Использованы критерии токсичности Национального онкологического института Канады (за исключением ладонно-подошвенного синдрома) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Таблица 3 При терапии Кселодой в сочетании с доцетакселом Признак Рекомендуемая коррекция дозы Доза Кселоды изменяется в лечебном цикле Корректирование дозы при возобновлении лечения І степень токсичности 100% начальной дозы (без перерыва) К*: 100% начальной дозы Д#: 100% (75 мг/м2) ІІ степень токсичности С первым появлением признаков токсичности Прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до 0-І степени К*: 100% начальной дозы Д#: 100% (75 мг/м2) Со вторым появлением признаков токсичности Прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до 0-І степени К*: 75% начальной дозы Д#: снизить до 55 мг/м2 С третьим появлением признаков токсичности Прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до 0-І степени К*: 50% начальной дозы Д#: отменить препарат С четвертым появлением признаков токсичности Отменить препарат - ІІІ степень токсичности При гематологической токсичности ІІІ степени см. "Гематологическая токсичность" С первым появлением признаков токсичности Прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до 0-І степени К*: 75% начальной дозы Д#: снизить до 55 мг/м2 Со вторым появлением признаков токсичности Прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до 0-І степени К*: 50% начальной дозы Д#: отменить препарат С третьим появлением признаков токсичности Отменить препарат - IV степень токсичности При гематологической токсичности IV степени см. "Гематологическая токсичность" С первым появлением признаков токсичности Отменить препарат или, если в интересах больного лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до 0-І степени К*: 50% начальной дозы Д#: отменить препарат Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1, декабрь 1994 г.). *К - Кселода; Д# - доцетаксел. Коррекция доз при комбинации с доцетакселом (табл. 3): Коррекцию дозы Кселоды и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, описанным выше, если речь не идет об особых случаях коррекции дозы. При появлении таких побочных эффектов, как алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменение ногтей, лечение может быть продолжено в тех же дозах. В начале каждого цикла терапии, если можно ожидать отсрочки с введением доцетаксела или капецитабина, следует отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими препаратами. Если доцетаксел необходимо отменить, лечение капецитабином можно продолжить согласно требованиям относительно возобновления терапии капецитабином (см. табл. 3). Гематологическая токсичность: лечение Кселодой может быть продолжено при появлении нейтропении, включая нейтропению ІІІ степени. Тем не менее пациент требует наблюдения, лечение прекращают при присоединении другого побочного эффекта ІІ степени (например диарея, стоматит, лихорадка). Терапию прекратить при возникновении нейтропении IV степени до уменьшения токсичности до 0-І степени. Лечение можно возобновить только после того, как количество нейтрофильных гранулоцитов будет выше 1,5?109/л (0-І степень). Дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 55 мг/м2 у больных с нейтропенией <5?109/л (IV степень) продолжительностью более 1 нед или с фебрильной нейтропенией (температура тела >38 °С). Если нейтропения IV степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 мг/м2, то его следует отменить. Больным с исходным уровнем нейтрофильных гранулоцитов <1,5?109/л или тромбоцитов <100?109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом. Реакции гиперчувствительности: при развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (гипотензия со снижением АД более чем на 20 мм рт. ст., бронхоспазм или генерализованная сыпь, эритема) необходимо прекратить лечение и провести соответствующую терапию. Нельзя возобновлять лечение препаратами, которые вызвали реакцию гиперчувствительности. Периферическая нейропатия: с первым появлением признаков токсичности ІІ степени следует снизить дозу доцетаксела до 55 мг/м2. При ІІІ степени токсичности прием доцетаксела прекращают. В обоих случаях необходимо придерживаться вышеприведенной схемы коррекции дозы капецитабина. Задержка жидкости в организме: требует контроля таких тяжелых (ІІІ или IV степени) явлений токсичности, возможно связанных с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином можно продолжить без изменения дозы. Гепатотоксичность: доцетаксел нельзя назначать пациентам с повышенным уровнем билирубина в сыворотке крови. При повышении активности АсАТ, АлАТ или/или ЩФ дозу доцетаксела необходимо изменить (табл. 4). Таблица 4 Коррекция дозы доцетаксела Уровень АлАТ и/или АсАТ Уровень ЩФ Коррекция дозы доцетаксела <1,5•UNL ?5•UNL Коррекции дозы не требуется >1,5•UNL - ?2,5•UNL ?2,5•UNL Коррекции дозы не требуется >2,5•UNL - ?5•UNL ?2,5•UNL Снизить до 25% (не более 55 мг/м2) >1,5•UNL - ?5•UNL >2,5•UNL - ?5•UNL Снизить до 25% (не более 55 мг/м2) >5•UNL >5•UNL (к наличию метастазов в костной ткани при отсутствии любых нарушений функций печени) Приостановить прием максимум на 2 нед. При отсутствии улучшения прекратить прием доцетаксела UNL - верхняя граница нормы. После того как в процессе конкретного цикла дозу доцетаксела снижали, в последующих циклах снижать его дозу не рекомендуется, если только не выявлено дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб нормализуются, дозу доцетаксела можно снова повысить до предыдущей. Дегидратация: дегидратацию следует предупредить или устранить как можно ранее с момента ее развития. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации II степени и выше лечение капецитабином немедленно прекращают и проводят регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции факторов, которые ее вызвали. Дозу препарата модифицируют согласно рекомендациям по коррекции побочных эффектов, которые привели к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям. Снижение дозы Кселоды на 75 и 25% (табл. 5, 6) В таблице приведены данные по дозированию Кселоды из расчета на площадь тела пациентам, которым проводят монотерапию Кселодой или ее применение в комбинации с доцетакселом. Таблица 5 Расчет дозы, сниженной до 75% стандартной Разовая доза 950 мг/м2 2 раза в сутки Количество таблеток на утренний прием на вечерний прием Площадь тела/ м2 Разовая доза, мг 150 мг 500 мг 150 мг 500 мг <1,26 1150 1 2 1 2 1,27-1,38 1300 2 2 2 2 1,39-1,52 1450 3 2 3 2 1,53-1,66 1500 - 3 - 3 1,67-1,78 1650 1 3 1 3 1,79-1,92 1800 2 3 2 3 1,93-2,06 1950 3 3 3 3 2,07-2,18 2000 - 4 - 4 >2,19 2150 1 4 1 4 Таблица 6 Расчет дозы, сниженной до 50% стандартной Разовая доза 625 мг/м2 2 раза в сутки Количество таблеток на утренний прием на вечерний прием Площадь тела, м2 Разовая доза, мг 150 мг 500 мг 150 мг 500 мг <1,38 800 2 1 2 1 1,39-1,52 950 3 1 3 1 1,53-1,66 1000 - 2 - 2 1,67-1,78 1000 - 2 - 2 1,79-1,92 1150 1 2 1 2 1,93-2,06 1300 2 2 2 2 2,07-2,18 1300 2 2 2 2 >2,19 1450 3 2 3 2 Печеночная недостаточность У больных с умеренно выраженным нарушением функции печени, вызванным метастазами в печени, изменять начальную дозу не требуется, однако такие пациенты должны находиться под наблюдением. Данных о применении препарата у лиц с выраженной печеночной недостаточностью нет. Почечная недостаточность Больным с исходной умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 30-50 мл/мин) рекомендуется снизить начальную дозу до 75% стандартной. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина - 51-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Если при коррекции дозы согласно вышеприведенному отмечают проявления токсичности ІІ, ІІІ или IV степени, нужно временно прекратить прием препарата и проводить детальный мониторинг. Рекомендации относительно коррекции дозирования при умеренно выраженной почечной недостаточности при монотерапии капецитабином и при комбинированном применении с доцетакселом приведены выше (см. табл. 5). Больные пожилого возраста: коррекции начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется, тем не менее у лиц в возрасте старше 80 лет проявления токсичности III и IV степеней развивались чаще, чем у пациентов молодого возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом у больных в возрасте старше 60 лет отмечали повышение частоты побочных токсических эффектов III и IV степеней. Пациентам этого возраста при комбинированном лечении Кселодой и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу Кселоды до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки) ( см. табл. 5). Коррекция дозы при комбинации с цисплатином При появлении таких побочных эффектов, как алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменение ногтей, лечение может быть продолжено в тех же дозах. Коррекция дозы при возникновении гематологической токсичности: проведение нового 3-недельного цикла терапии возможно, если абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000?106/л, количество тромбоцитов превышает 100 000?106/л в начале цикла. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических параметров. Детальные рекомендации по коррекции дозы при возникновении гематологической токсичности приведены в табл. 7. Таблица 7 Коррекция дозы Кселоды и цисплатина при возникновении гематологической токсичности Абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов, •106/л Количество тромбоцитов, •106/л Коррекция дозы Кселоды и цисплатина ?1500 и ?100 000 К*: 100% начальной дозы, лечение без задержки Ц#: 100% начальной дозы, лечение без задержки ?1000 к <1500 и ?100 000 К*: 75% начальной дозы, лечение без задержки Ц#: 75% начальной дозы, лечение без задержки <1000 и/или <100 000 К*: Прекратить лечение до увеличения абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов ?1000 и тромбоцитов ?100 000. При достижении абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов от ?1000 до <1500 лечение начать в дозе 75% начальной дозы. При достижении абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов ?1500 лечение начать в дозе 100% от начальной дозы Ц#: Прекратить лечение до увеличения абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов ?1000 и тромбоцитов ?100 000. При достижении абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов от ?1000 до <1500 лечение начать в дозе 75% начальной дозы. При достижении абсолютного числа количества нейтрофильных гранулоцитов ?1500 лечение начать в дозе 100% начальной дозы *К - Кселода, Ц# - цисплатин. Если при незапланированном исследовании на протяжении лечебного цикла выявлены дозозависимые токсические эффекты, лечение Кселодой следует прекратить и провести коррекцию дозы Кселоды и цисплатина путем ее снижения в последующих курсах лечения (табл. 8). Таблица 8 Коррекция дозы Кселоды и цисплатина при возникновении проявлений гематологической токсичности в лечебном цикле Дозозависимый токсический эффект Коррекция дозы Кселоды и цисплатина Нейтропения IV степени на протяжении более 5 дней К*: 75% начальной дозы Ц#: 75% начальной дозы Тромбоцитопения IV степени К*: 50% начальной дозы Ц#: 50% начальной дозы Фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис, нейтропеническая инфекция К*: Прекращение лечения до уменьшения выраженности токсичности до 0-І степени с последующим возобновлением лечения в 50% начальной дозы Ц#: Прекращение лечения до уменьшения выраженности токсичности до 0-І степени с последующим возобновлением лечения в 50% начальной дозы *К - Кселода, Ц# - цисплатин. Коррекция дозы Кселоды при возникновении негематологической токсичности Коррекцию дозы Кселоды следует проводить лишь при развитии токсических эффектов, связанных с применением непосредственно Кселоды. Например, при развитии реакций нейротоксичности/ототоксичности снижать дозу Кселоды не требуется. При развитии реакций негематологической токсичности ІІ, ІІІ, или IV степени терапию капецитабином необходимо прекратить. Не следует принимать пропущенные дозы дополнительно, необходимо просто продолжать запланированные циклы терапии. Если на протяжении лечения клиренс креатинина снизился до уровня <30 мл/мин, лечение капецитабином рекомендуется прекратить. В табл. 9 представлены данные по коррекции дозы Кселоды и цисплатина в зависимости от клиренса креатинина. Коррекция дозы цисплатина при развитии негематологической токсичности Коррекцию дозы цисплатина необходимо проводить при возникновении токсических эффектов, связанных с его применением. Рекомендации относительно коррекции дозы цисплатина представлены в инструкции по применению препарата. Коррекция дозы при возникновении токсических проявлений со стороны почек Исходный уровень креатинина перед началом лечения должен быть >60 мл/мин. Уровень креатинина необходимо определять перед каждым циклом терапии. Если клиренс креатинина после первого курса терапии <60 мл/мин, необходимо повторно определить его через 24 ч после гидратации. У больных с нарушением функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно рекомендациям, приведенным в инструкции по применению препарата. Таблица 9 Коррекция дозы цисплатина и Кселоды в зависимости от клиренса креатинина Клиренс креатинина, мл/мин Доза цисплатина Кселоды ?60 Полная доза Полная доза 41-59 Рекомендуемая доза цисплатина (в мг/м2) соответствует величине клиренса креатинина (в мл/мин); например если клиренс креатинина равен 45 мл/мин, доза цисплатина составляет 45 мг/м2 Полная доза ?40 Отмена цисплатина Полная доза* ?30 Отмена Кселоды *При уменьшении клиренса креатинина <40 мл/мин лечение может быть продолжено в виде монотерапии Кселодой до тех пор, пока клиренс креатинина остается >30 мл/мин. Тошнота или рвота: при возникновении тошноты или рвоты ІІІ-IV степени, несмотря на адекватную профилактику в следующих циклах терапии, рекомендуется снижение дозы цисплатина до 60 мг/м2. Ототоксичность: у больных с функциональными нарушениями слуха, новым шумом в ушах, или новой потерей слуха в области высоких частот на аудиограмме лечение цисплатином необходимо прекратить, а лечение Кселодой продолжить. Нейротоксичность: у больных с нейротоксичностью ІІ степени по NCI-CTC лечение цисплатином необходимо прекратить, а Кселодой продолжить.

Противопоказания
повышенная чувствительность к капецитабину или к любому другому компоненту препарата, серьезные побочные эффекты при лечении фторпиримидином или повышенная чувствительность к флуороурацилу в анамнезе, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин), одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина. Нельзя проводить лечение Кселодой в комбинации с доцетакселом, если доцетаксел противопоказан. Нельзя проводить лечение Кселодой в комбинации с цисплатином, если цисплатин противопоказан.

Побочные эфекты
к наиболее частым побочным эффектам (10%) относятся диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, астения, повышенная сонливость. Пищеварительный тракт: диарея, тошнота, рвота, стоматит (в том числе язвенный), анорексия, боль в животе, эпигастральной области, запор, сухость во рту, диспепсия, кандидоз слизистой оболочки полости рта; менее чем в 5% случаев - метеоризм, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения, снижение аппетита. Описаны случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита, их причинно-следственная связь с применением капецитабина не установлена. Кожные покровы: ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование пузырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, алопеция, зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолиз; менее чем в 5% случаев - фотосенсибилизация, синдром, подобный лучевому дерматиту, трещины кожи. Побочные эффекты общего типа: повышенная утомляемость, лихорадка, слабость, астения, боль в конечностях, дегидратация, уменьшение массы тела, снижение аппетита, боль в спине. Нервная система: головная боль, нарушение сна (выраженная сонливость, бессонница), парестезия, головокружение, периферическая нейропатия; менее чем в 5% случаев - спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), депрессия. Органы чувств: слезотечение, конъюнктивит, нарушение вкуса. Дыхательная система: боль в горле, одышка, кашель, носовые кровотечения. Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия. Сердечно-сосудистая система: отеки нижних конечностей, менее чем в 5% случаев - инфаркт миокарда, стенокардия, аритмия, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковая экстрасистолия. Система крови: нейтропения, анемия, менее чем в 5% случаев - панцитопения. Инфекции: менее чем в 5% случаев - инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, снижение иммунитета и нарушение целостности слизистых оболочек, местные и системные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), в том числе с вероятным летальным исходом, сепсис. Изменение лабораторных показателей: независимо от приема капецитабина - гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения, гипербилирубинемия, повышение активности АлАТ/АсАТ, гиперкреатининемия, повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Особые указания
терапию капецитабином проводят под контролем врача. Большинство побочных эффектов обратимо и не требует полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти побочные эффекты чаще характерны для больных с ИБС. В редких случаях отмечают такие тяжелые проявления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, как стоматит, диарея, нейропения и нейротоксичность, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключать связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью флуороурацила. С осторожностью назначают капецитабин пациентам с почечной недостаточностью. У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 30-50 мл/мин), как и при лечении флуороурацилом, частота побочных эффектов ІІІ-IV степеней токсичности выше. У больных с исходной умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 30-50 мл/мин) рекомендуется снизить начальную дозу до 75% стандартной. Рекомендации относительно коррекции дозы при умеренно выраженной почечной недостаточности при монотерапии капецитабином и при его комбинированном применении с доцетакселом приведены в табл. 5. Если после коррекции дозы наблюдаются проявления токсичности ІІ, ІІІ или IV степени, препарат необходимо временно отменить и проводить регулярный мониторинг состояния пациента. Лечение капецитабином может вызывать развитие диареи, иногда тяжелой. При монотерапии капецитабином диарея ІІ-ІІІ степени появляется через 31 день терапии и длится в среднем 4,5 дня. Больные с тяжелой диареей требуют медицинского наблюдения, проведения регидратации и восполнения потерь электролитов. Диарею ІІ степени определяют как повышение частоты дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекацию в ночное время, диарею ІІІ степени токсичности - до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, диарею IV степени - как повышение частоты испражнений до ?10 раз в сутки, появление видимой крови в кале или при возникновении необходимости в проведении парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи ІІ, ІІІ и IV степени терапию капецитабином следует прекратить до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до І степени. При диарее ІІІ-IV степени лечение капецитабином необходимо возобновлять с более низкой дозы (см. табл. 2). По показаниям как можно ранее рекомендуется назначить противодиарейные препараты (лоперамид). У пациентов в возрасте 60-79 лет, больных метастатическим колоректальным раком проявления желудочно-кишечной токсичности были такими же, как и в общей популяции. У пациентов в возрасте ?80 лет такие обратимые расстройства III-IV степени со стороны ЖКТ, как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще. У пациентов в возрасте >60 лет, применявших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено повышение частоты связанных с лечением токсических эффектов III-IV степени, серьезных побочных эффектов и ранней отмены лечения в связи с развитием нежелательных явлений по сравнению с такими у пациентов в возрасте <60 лет. Проявлением кожной токсичности является ладонно-подошвенный синдром I-III степени (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития синдрома при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем - 79 дней. Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, парестезией, дизестезией, ощущением покалывания или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв, вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает повседневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль в области ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, который лишает пациента возможности передвигаться. В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или уменьшения их выраженности до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо снизить (см. табл. 2). Если в результате лечения капецитабином развивается гипербилирубинемия с уровнем билирубина, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АлАТ, AсАT) больше чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует прекратить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз нижеуказанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под врачебным наблюдением. Фармакокинетика препарата при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности, не изучена. У пациентов, одновременно применяющих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта. У больных, применяющих Кселоду и цисплатин, прием витамина B6 (пиридоксина) с целью профилактики или симптоматической терапии ладонно-подошвенного синдрома, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина. Дети: безопасность и эффективность Кселоды у детей в возрасте <18 лет не изучали. Период беременности и кормления грудью Капецитабин обладает тератогенным потенциалом у человека. В период беременности применять Кселоду не следует. Если Кселоду назначают в период беременности или беременность наступает у пациентки, которая уже принимает этот препарат, ее необходимо предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности во время лечения Кселодой. Не рекомендуется кормить грудью в период лечения Кселодой.

Взаимодействие
Антикоагулянты кумаринового ряда: капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может привести к нарушению свертывания крови и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином. Увеличивает AUC варфарина на 57% и показатель международного нормализованного отношения (INR) на 91%. Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследование относительно взаимодействия капецитабина и других препаратов, которые метаболизируются изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводили. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин одновременно с этими препаратами. Фенитоин. Капецитабин повышает концентрацию фенитоина в плазме крови. Предположительно в основе этого лежит угнетение изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У больных, применяющих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид незначительно повышают концентрацию капецитабина и одного из его метаболитов (5'-ДФЦР) в плазме крови; на фармакокинетику трех основных метаболитов капецитабина (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) они не влияют. Кальция фолинат не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Соривудин и его аналоги: потенциально может привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов посредством угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы.

Передозировка
симптомы - тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечение, а также угнетение костного мозга. Лечение симптоматическое.

Условия хранения
при температуре до 30 °С.