Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
вальзартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II. Действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови после блокады АТ1-рецепторов вальзартаном могут стимулировать неблокированный АТ2- рецептор, который уравновешивает эффект АТ1-рецептора. Выраженной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT1 вальзартан не проявляет. Сродство вальзартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT2.
Вальзартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, разрушая брадикинин. В результате применение препарата у пациентов с гипертензией снижается АД без влияния на частоту пульса.
Начало гипотензивного действия отмечается в пределах 2 ч, максимум - 4-6 ч после приема внутрь. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. Максимальный терапевтический эффект развивается через 2-4 нед от начала лечения и сохраняется при длительной терапии. В случае комбинации препарата с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.
Внезапное прекращение приема препарата не сопровождается развитием синдрома отмены. При курсовом применении препарата у больных с АГ установлено, что препарат не оказывал существенного влияния на уровень общего холестерина, мочевой кислоты, а также при исследовании натощак - на концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.
Применение препарата обусловливает уменьшение количества случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности, замедление прогрессирования сердечной недостаточности, улучшение функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов), увеличение фракции выброса, а также уменьшение признаков и симптомов сердечной недостаточности и улучшение качества жизни по сравнению с плацебо.
Результаты исследования VALIANT продемонстрировали эффективность вальзартана, как и каптоприла, в снижении общей смертности после инфаркта миокарда. Вальзартан был также эффективным в снижении смертности вследствие сердечно-сосудистой патологии, уменьшал количество случаев госпитализации вследствие сердечной недостаточности и случаев рецидивирующего инфаркта миокарда.
Комбинация вальзартана с каптоприлом менее эффективна по сравнению с применением одного каптоприла. Не отмечалось различий в общей смертности в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, базового лечения или основного заболевания.
Вальзартан, как и каптоприл, снижал смертность вследствие каких-либо причин после инфаркта миокарда. Эти случаи были подобны в группах вальзартана (19,9%), каптоприла (19,5%) и группе вальзартан + каптоприл (19,3%). Вальзартан был также эффективен в уменьшении случаев смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации вследствие сердечной недостаточности, рецидивирующего инфаркта миокарда, реанимированной остановки сердца, не приводящего к смерти приступа (вторичная составная конечная точка).
Кроме того, польза от лечения комбинацией вальзартан + каптоприл, монотерапии вальзартаном и монотерапии каптоприлом была подтверждена у пациентов, принимавших блокаторы в-адренорецепторов.
После перорального приема препарата вальзартан всасывается быстро, однако степень всасывания значительно варьирует. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 23%. Фармакокинетическая кривая вальзартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (t1/2б<1 ч и t1/2в около 9 ч).
В диапазоне изученных доз кинетика вальзартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз в сутки кумуляция незначительная. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.
Вальзартан в значительной степени (на 94-97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения в период равновесного состояния низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный клиренс вальзартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч). Количество вальзартана, экскретирующего с калом, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.
При назначении вальзартана с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя начиная примерно с 8-го часа после приема препарата концентрации вальзартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC тем не менее не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому препарат можно принимать и натощак, и во время еды.
Среднее время достижения наиболее высокой концентрации и период полувыведения вальзартана у пациентов с сердечной недостаточностью и здоровых добровольцев одинаковы. Показатели AUC и максимальная концентрация вальзартана увеличиваются линейно и почти пропорциональны повышению дозы выше клинического диапазона (40-160 мг 2 раза в сутки). Коэффициент кумуляции составляет в среднем 1,7. Клиренс вальзартана после перорального приема составляет приблизительно 4,5 л/ч. Возраст не влияет на клиренс препарата у пациентов с сердечной недостаточностью.
Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста системное воздействие вальзартана было более выраженным, чем у больных молодого возраста, однако не было показано какой-либо клинической значимости этого.
Пациенты с нарушением функции почек. Не было выявлено корреляции между функцией почек и системным воздействием вальзартана. Поэтому у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется. Пока не проведено исследований фармакокинетики препарата у больных, находящихся на гемодиализе. Однако вальзартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому его выведение при гемодиализе маловероятно.
Пациенты с нарушением функции печени. Около 70% величины всосавшейся дозы препарата экскретируется с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Вальзартан не подвергается значительной биотрансформации и, как можно ожидать, системное воздействие вальзартана не коррелирует со степенью нарушений функции печени. Поэтому у больных с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза не требуется коррекции дозы вальзартана. Было показано, что у пациентов с билиарным циррозом печени или обструкцией желчевыводящих путей AUC вальзартана увеличивается приблизительно в два раза.
Показания
АГ.
Сердечная недостаточность. Терапия сердечной недостаточности (II-IV класса по классификации NYHA) у больных, получающих традиционную терапию диуретиками, препаратами наперстянки, а также другими ингибиторами АПФ или блокаторами в-адренорецепторов; применение всех перечисленных препаратов не является обязательным.
Постинфарктное состояние. Диован показан для улучшения состояния после инфаркта миокарда у клинически стабильных пациентов с признаками, симптомами и рентгенологическими данными левожелудочковой недостаточности и/или систолической дисфункции левого желудочка.
Применение
АГ. Рекомендуемая доза Диована составляет 80 мг или 160 мг 1 раз в сутки, вне зависимости от расы, возраста и пола больного. Антигипертензивный эффект достигается в первые 2 нед лечения; максимальный эффект отмечается через 4 нед. Больным, у которых не удается достичь адекватного снижения АД, суточная доза Диована может быть увеличена до 320 мг или дополнительно назначены диуретические средства. Диован может назначаться также совместно с другими антигипертензивными средствами.
Сердечная недостаточность. Рекомендуемая начальная доза Диована составляет 40 мг 2 раза в сутки ежедневно. Дозу Диована следует увеличить методом "титрования" до 80 или 160 мг 2 раза в сутки, то есть до максимальной, хорошо переносимой дозы. Максимальная суточная доза Диована в клинических исследованиях, принятая в несколько приемов, составила 320 мг. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью всегда должна включать оценку функции почек.
Постинфарктное состояние. Лечение может быть начато уже через 12 ч после инфаркта миокарда. После начальной дозы 20 мг 2 раза в сутки дозу вальзартана необходимо повысить до 40, 80 и 160 мг 2 раза в сутки на протяжении последующих нескольких недель. Для получения начальной дозы таблетка 40 мг делится пополам.
Плановая максимальная доза - 160 мг два раза в сутки. Рекомендовано достижение дозы 80 мг 2 раза в сутки на протяжении до 2 нед после начала лечения и плановой максимальной дозы в течение 3 мес, исходя из переносимости пациентом вальзартана в период титрования дозы. Если возникает симптоматическая гипотензия или почечная дисфункция, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.
Возможно применение вальзартана у пациентов, получавших другие препараты, применяемыми после инфаркта миокарда, например, тромболитики, ацетилсалициловую кислоту, блокаторы в-адренорецепторов и статины. Оценивая состояние пациентов после инфаркта миокарда, всегда следует оценивать функции почек.
Примечание относительно всех показаний: пациентам с нарушением функции почек или печеночной недостаточностью нежелчного происхождения и без холестаза коррекция дозы препарата не требуется.
Безопасность и эффективность применения Диована у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены.
Противопоказания
повышенная чувствительность к любому из компонентов Диована. Период беременности.
Побочные эфекты
АГ. В плацебо-контролируемых исследованиях общая частота нежелательных явлений, продемонстрированных для изучаемого препарата, была сопоставима с таковой для плацебо.
Результаты шестимесячного открытого расширенного исследования в котором приняли участие пациенты с АГ, применяющие вальзартан в дозе 320 мг, продемонстрировали, что общее число случаев возникновения побочных явлений сопоставимо с наблюдаемым в плацебо-контролируемых исследованиях. Включены также побочные реакции препарата у пациентов с АГ из постмаркетинговых сообщений. Частота возникновения побочных реакций оценивается таким образом: "очень часто" - ?1/10, "часто" - от ?1/100, <1/10, "иногда" - от ?1/1000, <1/100, "редко" - от ?1/10 000, <1/1000, "очень редко" - <1/100 000.
Инфекции и инвазии: часто - вирусные инфекции; редко - инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, синусит; очень редко - ринит.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто - нейтропения; очень редко - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь.
Нарушения обмена веществ: иногда - гиперкалиемия*#.
Нарушения психики: иногда - бессонница, снижение либидо.
Со стороны нервной системы: часто - постуральное головокружение#; иногда - головокружение*; редко - вертиго; очень редко - головная боль##.
Со стороны зрения и лабиринтные нарушения: иногда - вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия; иногда - сердечная недостаточность*, гипотензия*##; очень редко - васкулит.
Со стороны дыхательной системы: иногда - кашель.
Со стороны системы пищеварения: иногда - диарея, боль в животе; очень редко - тошнота##.
Кожные и подкожные нарушения: очень редко - ангионевратический отек**, сыпь, зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы: иногда - боль в спине; очень редко - артралгия, миалгия.
Со стороны мочеиспускательной системы: очень редко - нарушения функции почек**##, острая почечная недостаточность**, почечная недостаточность**.
Общие нарушения: иногда - слабость, астения, отек.
*сообщалось о постинфарктном состоянии; #сообщалось о симптомах сердечной недостаточности; **сообщалось о постинфарктном состоянии как о редко встречающемся побочном явлении; ##сообщалось о более частых случаях сердечной недостаточности (часто - головокружение, нарушение функции почек, гипотензия; иногда - головная боль, тошнота).
Сердечная недостаточность. В двойных слепых непродолжительных исследованиях у больных с сердечной недостаточностью, а также по данным первых 4 мес исследования Val-HeFT препарат имел отношение к возникновению побочных реакций, указанных выше, которые отмечались с частотой более 1% и чаще у пациентов, принимавших вальзартан, нежели у пациентов, которые получали плацебо. Все больные получали стандартную лекарственную терапию вследствие сердечной недостаточности, часто комплексную терапию, которая включала диуретики, препараты наперстянки, блокаторы ?-адренорецепторов или ингибиторы АПФ. При длительном применении вальзартана у пациентов с сердечной недостаточностью дополнительных побочных эффектов не отмечалось.
Постинфарктное состояние. В двойном слепом рандомизированном исследовании VALIANT, проводимом в параллельных группах, сравнивали эффективность и безопасность длительного лечения вальзартаном, каптоприлом и их комбинацией у пациентов группы высокого риска после инфаркта миокарда, профиль безопасности вальзартана соответствовал фармакологическим свойствам препарата и этиологии заболевания, факторам риска со стороны сердечно-сосудистой системы и клинической картине заболевания у пациентов, получавших терапию после инфаркта миокарда.
Серьезные побочные явления возникали преимущественно со стороны сердечно-сосудистой системы и в большинстве случаев были связаны с основным заболеванием, что отражалось в конечной точке первичной эффективности во всех случаях со смертельным исходом. Побочные явления, не приводящие к летальному исходу, предположительно связанные с исследуемым веществом, возникали в ?0,1% случаев. К этим явлениям относились гипотензия и нарушения функции почек.
Из-за возникновения побочных эффектов лечение было прекращено у 5,8% пациентов, принимавших вальзартан, и у 7,7% - каптоприл.
Результаты лабораторных исследований. В редких случаях применение вальзартана может сопровождаться снижением уровня гемоглобина и гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях у 0,8 и 0,4% пациентов, получавших Диован, было отмечено существенное снижение уровня гематокрита и гемоглобина (>20%) соответственно. Для сравнения - у больных, получавших плацебо, снижение уровня как гематокрита, так и гемоглобина, отмечено в 0,1% случаев.
Нейтропения была выявлена у 1,9% больных, получавших вальзартан, и у 1,6% - ингибитор АПФ.
В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с АГ отмечалось существенное повышение уровня креатинина, калия и общего билирубина в сыворотке крови соответственно у 0,8, 4,4 и 6% больных, принимавших Диован, и у 1,6, 6,4 и 12,9% пациентов, применявших ингибитор АПФ. Имеются сообщения о повышении показателей функции печени у больных, получавших вальзартан.
При сердечной недостаточности повышение уровня креатинина более чем на 50% отмечалось у 3,9% больных, принимавших Диован, по сравнению с 0,9% в группе плацебо. При этом повышение уровня калия в сыворотке крови более чем на 20% отмечалось у 10,0% больных, принимавших Диован, и у 5,1% - плацебо. В постинфарктный период отмечали повышение уровня креатинина в сыворотке крови в 2 раза у 4,2% пациентов, принимавших терапию вальзартаном, 4,8% - комбинацию вальзартана и каптоприла и 3,4% - каптоприл.
В исследованиях, посвященных сердечной недостаточности, повышение уровня азота мочевины отмечалось у 16,6% пациентов, принимавших вальзартан, и у 6,3% - из группы плацебо.
Особые указания
пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях в начале лечения Диованом может возникать симптоматическая гипотензия. Перед началом лечения Диованом следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или ОЦК, например, путем снижения дозы диуретика.
В случае развития гипотензии пациента следует уложить и, при необходимости, провести в/в инфузию изотонического р-ра натрия хлорида. После того как АД стабилизируется, лечение Диованом можно продолжать.
Стеноз почечной артерии. Применение Диована коротким курсом у 12 больных с реноваскулярной гипертензией, развившейся вторично вследствие одностороннего стеноза почечной артерии, не привело к существенным изменениям почечной гемодинамики, уровня креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови. Однако, учитывая, что другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, могут вызвать повышение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови у больных с двусторонним или односторонним стенозом почечной артерии, в качестве меры предосторожности рекомендуется систематический контроль этих показателей.
Нарушения функции почек. Больным с нарушением функции почек не требуется коррекции дозы препарата. Однако при выраженных нарушениях (клиренс креатинина <10 мл/мин) рекомендуется соблюдать осторожность, так как сведения о применении препарата в таких случаях пока отсутствуют.
Нарушение функции печени. У больных с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы препарата. Вальзартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, и было показано, что у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей клиренс вальзартана снижен. При назначении вальзартана больным с обструкцией желчевыводящих путей следует соблюдать особую осторожность.
Сердечная недостаточность/постинфарктное состояние. У больных с сердечной недостаточностью или постинфарктным состоянием, принимающих Диован в обычных дозах, отмечается незначительное снижение АД, но прекращение терапии из-за длительной симптоматической терапии, как правило, не нужно, если придерживаться инструкций касательно дозирования препарата. Начиная терапию, следует соблюдать осторожность у пациентов с сердечной недостаточностью или в постинфарктном состоянии.
Вследствие ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможны изменения функции почек. У больных с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и редко - острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или постинфактным состоянием всегда должна включать оценку состояния почечной функции.
Необходима осторожность у пациентов с сердечной недостаточностью при применении тройной комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов в-адренорецепторов и вальзартана.
Беременность и кормление грудью. Учитывая механизм действия антагонистов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Действие ингибиторов АПФ на матку, в случае их назначения в период беременности во II и III триместр, обусловливает повреждение и гибель развивающегося плода. Имеются сообщения о случаях самопроизвольного аборта, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных, когда в период беременности женщины случайно приняли вальзартан. Диован, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, не следует применять в период беременности. Если беременность выявлена в период лечения Диованом, препарат следует отменить как можно скорее.
Неизвестно, проникает ли вальзартан в грудное молоко у человека. Поэтому не рекомендуется применять Диован в период кормления грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Рекомендуется соблюдать осторожность.
Взаимодействие
клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами до сих пор не отмечено. В клинических исследованиях были изучены следующие препараты: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.
Поскольку Диован не подвергается существенному метаболизму, для него маловероятны клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма, которые являются следствием индукции или ингибирования системы цитохрома P450. Несмотря на то что вальзартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови, в исследованиях in vitro не было выявлено какого-либо взаимодействия на данном уровне с целым рядом молекул, имеющих такое же высокое связывание с белками плазмы крови, например диклофенаком, фуросемидом и варфарином.
Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или солей, содержащих калий, может обусловливать увеличение концентрации калия в сыворотке крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность.
Передозировка
Симптомы: выраженная гипотензия, которая может обусловливать угнетение сознания, коллапса и/или шок.
Лечение: если препарат был принят недавно - вызвать рвоту. При гипотензии - в/в введение изотонического р-ра натрия хлорида. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.
Условия хранения
в сухом месте при температуре не выше 30 ?С.
