Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Дорипенем — синтетический карбопенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем обладает выраженной активностью in vitro по отношению к аэробным и анаэробным грамположительным и грамотрицательным бактериям. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее относительно P. aeruginosa.
Механизм действия: дорипенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Дорипенем инактивирует большое количество важных пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), что приводит к ингибированию синтеза клеточной стенки и последующей гибели клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ S. aureus 1, 2 и 4. В клетках E. coli и P. aeruginosa дорипенем крепко связывается с ПСБ 2, который принимает участие в поддержании формы бактериальной клетки, а также с ПСБ 3 и 4.
Исследования in vitro показали, что дорипенем слабо подавляет действие других антибиотиков, а также не подавляется другими антибиотиками. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином относительно P. aeruginosa и грамположительных бактерий с даптомицином, левофлоксацином и ванкомицином.
Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Доклинические исследования соотношения фармакокинетики/фармакодинамики показали, что как и у других бета-лактамных антибиотиков, время, на протяжении которого концентрация дорипенема в плазме крови превышает его минимальную ингибирующую концентрацию (%Т МИК) относительно возбудителя, лучше всего коррелирует с его эффективностью. Значение соотношения фармакокинетики/фармакодинамики в незначительной степени зависит от рода и вида бактерий или резистентности бактерий к антибиотикам других групп. На модели нейтропении у мышей%Т МИК дорипенема варьировала в пределах 12–29% относительно бактериостатического эффекта; 21–36% относительно уменьшения количества бактерий на 1 log10 и 27–43% для уменьшения количества бактерий на 2 log10.%Т МИК, необходимое для выявления его бактериостатического эффекта относительно P. aeruginosa и для уменьшения количества бактерий на 1 log10, составило 23 и 28% соответственно.
Консервативная оценка %Т МИК, равная 35–40%, была использована в исследованиях фазы III с целью выбора доз препарата для лечения нозокомиальной пневмонии, осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевого тракта. Моделирование по методу Монте-Карло с использованием данных относительно чувствительности микроорганизмов, полученных в завершенных исследованиях фазы III, и данных о популяционной фармакокинетике показало, что целевые 35% Т МИК были достигнуты более чем у 90% пациентов с нозокомиальной пневмонией, осложненными инфекциями мочевого тракта и интраабдоминальными инфекциями независимо от функции почек.
Увеличение времени инфузии Дорибакса до 4 ч обеспечивает максимальное %Т МИК для конкретной дозы и является основой для рекомендации проведения 4-часовых инфузий у пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с ИВЛ, при наличия риска, что данная инфекция вызвана менее чувствительными микроорганизмами. Результаты моделирования по методу Монте-Карло подтвердили целесообразность применения дозы 500 мг 4-часовых инфузий каждые 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек при инфекциях, вызванных микроорганизмами, относительно которых МИК дорипенема составляет ≤4 мг/л. Аналогично %Т МИК увеличивается с повышением дозы. Моделирование по методу Монте-Карло показало, что 1- и 4-часовые инфузии дозы 1 г каждые 8 ч обеспечивают 99% вероятности целевого Т 35% для МИК ≤4 мг/л и ≤8 мг/л соответственно.
Механизмы резистентности. Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизирующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны и активный отток дорипенема из клетки. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными бактериями, за исключением единичных карбопенем-гидролизирующих β-лактамаз. Отбор in vitro резистентных штаммов P. aeruginosa при концентрации, в 4 раза превышающей МИК, происходил с частотой ≤2 10–9 относительно 7 из 8 штаммов, которые подвергались действию дорипенема, что было ниже частоты отбора для эртапенема, имипенема, меропенема, карбенициллина, цефтазидима, ципрофлоксацина и тобрамицина. Несмотря на вероятность существования перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим карбопенемам, чувствительны к дорипенему.
Точка разделения чувствительности и резистентности. Точки разделения МИК, установленные Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), были следующие:
Виды рода Enterobacteriaceae, Staphylococcus, Acinetobacter и P. aeruginosa: S ≤4 мг/л и R 4 мг/л.
Виды рода Streptococcus, кроме S. pneumoniae: S ≤1 мг/л; R 1 мг/л.
S. pneumoniae: S ≤1 мг/л; R 1 мг/л.
E. faecalis: S ≤4 мг/л; R 4 мг/л.
Виды рода Haemophilus: S ≤4 мг/л; R 4 мг/л.
Анаэробы: S ≤4 мг/л; R 4 мг/л.
При выборе доз необходимо учитывать местные особенности (в частности МИК) при наличии соответствующей информации.
Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Следует обращаться за советом к специалистам, если структура местной резистентности такова, что применение конкретного препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.
Чувствительность микроорганизмов. Локализованные вспышки инфекций, вызванные микроорганизмами, резистентными к карбопенемам, были описаны в Европейском Союзе. Приведенная ниже информация дает приблизительное представление о вероятности того, что соответствующие микроорганизмы чувствительны к дорипенему.
Большинство чувствительных видов
Грамположительные аэробы:
Enterococcus avium, Enterococcus faecalis*,
Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину)*,
Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину),
Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину),
Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам),
Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius*,
Streptococcus constellatus*, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону),
Streptococcus pyogenes.
Стрептококки группы viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину).
Грамотрицательные аэробы:
Acinetobacter baumannii*,
Acinetobacter calcoaceticus,
Aeromonas hydrophila,
Citrobacter diversus,
Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму),
Enterobacter aerogenes,
Enterobacter cloacae* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму),
Haemophilus influenzae* (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы или резистентные к ампициллину штаммы, не продуцирующие бета-лактамазы [BLNAR]),
Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину* и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра [ESBL]),
Klebsiella pneumoniae* (включая штаммы, продуцирующие ESBL),
Klebsiella oxytoca,
Morganella morganii,
Proteus mirabilis* (включая штаммы, продуцирующие ESBL),
Proteus vulgaris,
Providencia rettgeri,
Providencia stuartii,
Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму),
Виды рода Salmonella,
Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму),
Виды рода Shigella.
Анаэробы:
Bacteroides fragilis*,
Bacteroides caccae*,
Bacteroides ovatus,
Bacteroides uniformis*,
Bacteroides thetaiotaomicron*,
Bacteroides vulgatus*,
Bilophora wadsworthia,
Виды рода Clostridium,
Peptostreptococcus magnus,
Peptostreptococcus micros*,
Виды рода Porphyromonas,
Виды рода Prevotella,
Suterella wadsworthia.
Виды, которые могут иметь приобретенную резистентность
Burkholderia cepacia.
Микроорганизмы, резистентные от природы
Грамположительные аэробы:
Стафилококки, резистентные к метицилину,
Enterococcus faecium.
Грамотрицательные аэробы:
Stenotrophomonas maltophila.
*Виды, относительно которых активность в клинических исследованиях была доказана.
Фармакокинетика дорипенема (Cmax и AUC) является линейной в дозовом диапазоне 500 мг–1 г при в/в инфузии на протяжении 1 или 4 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не выявлено признаков кумуляции дорипенема после многократных в/в инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7–10 дней.
Распределение. Средняя степень связывания дорипенема с белками плазмы крови составляла 8,1% и не зависела от его концентрации в плазме крови. Объем распределения в равновесном состоянии составляет около 16,8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости человека (18,2 л). Дорипенем хорошо проникает в биологические жидкости и ткани, например в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих необходимые для ингибирования размножения большинства бактерий.
Метаболизм. Биотрансформация допиренема в микробиологически неактивный метаболит с открытым кольцом происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-I. Наблюдался метаболизм дорипенема in vitro под действием изоферментов системы CYP 450 и других ферментов как в присутствии, так и при отсутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата.
Элиминация. Дорипенем элиминируется преимущественно почками в неизмененном виде. У здоровых молодых людей конечный период полувыведения дорипенема из плазмы крови составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы крови приблизительно 15,9 л/г. Средний почечный клиренс составляет 10,3 л/г. Величина этого показателя, наряду со значительным снижением элиминации дорипенема при его введении с пробенецидом, свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых людей, получивших одну дозу (500 мг) дорипенема, 71% дозы выявлено в моче в неизмененном виде и 15% — в виде метаболита с открытым кольцом. После введения одной дозы 500 мг радиоактивно меченного дорипенема молодым здоровым лицам в кале было виявлено ≤1% общей радиоактивности.
Пациенты с нарушением функции почек (почечной недостаточностью). После введения одной дозы 500 мг Дорибакса AUC увеличилась соответственно в 1,6; 2,8 и 5,1 раза у пациентов с легкой (клиренс креатинина 51–79 мл/мин), умеренно выраженной (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) по сравнению с AUC подобранных по возрасту здоровых лиц с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Было проведено моделирование фармакокинетики у пациентов с разной степенью нарушения функции почек для определения дозы, обеспечивающей достижение целевого %Т МИК с целевой AUC, подобно с таковым у лиц с нормальной функцией почек. Коррекция дозирования необходима у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции печени (печеночной недостаточностью). У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика дорипенема не установлена. Так как Дорибакс практически не подвергается печеночному метаболизму, на его фармакокинетику не должна влиять печеночная недостаточность.
Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику дорипенема изучали у здоровых мужчин и женщин в возрасте 66 лет и старше. AUC дорипенема повышена на 49% у лиц пожилого возраста по сравнению с лицами молодого возраста. Эти изменения объясняются главным образом возрастными изменениями клиренса креатинина. Нет необходимости корректировать дозу у пациентов пожилого возраста с нормальной (для их возраста) функцией почек.
Пол. Влияние пола на фармакокинетику дорипенема изучали у здоровых мужчин и женщин. AUC дорипенема было на 15% больше у женщин по сравнению с мужчинами. Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от половой принадлежности.
Расовая принадлежность. Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику дорипенема оценивали путем популяционного фармакокинетического анализа. По сравнению с лицами европеоидной расы средний клиренс дорипенема был выше на 29% у латиноамериканцев, а у лиц негроидной расы таким же, как у европеоидной. Средний клиренс дорипенема у представителей монголоидной расы был подобен у лиц европеоидной расы. Нет необходимости корректировать дозу у латиноамериканцев.
Показания
лечение инфекций, вызванных штаммами бактерий, чувствительными к дорипенему.
Нозокомиальная пневмония, включая пневмонию, связанную с ИВЛ.
Осложненные интраабдоминальные инфекции.
Осложненные инфекции мочевого тракта, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит без/с сопутствующей бактериемией.
Применение
*Для лечения пациентов с нозокомиальной инфекцией рекомендуются 1-часовые инфузии. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются 4-часовые инфузии.
**Продолжительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после как минимум 3-дневной парентеральной терапии, которая обусловила клиническое улучшение.
***У пациентов с сопутствующей бактериемией продолжительность терапии может достигать 14 дней.
Ограниченный опыт 4-часовых инфузий 1 г дорипенема каждые 8 ч показал, что эта доза переносится хорошо. Переносимость этой дозы не изучали у пациентов с нарушением функции почек и потому ее не следует назначать таким пациентам.
Пациенты детского возраста. Нет опыта применения препарата у детей.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин коррекции дозы не требуется.
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) доза Дорибакса должна составлять 250 мг каждые 8 ч.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) доза Дорибакса должна составлять 250 мг каждые 12 ч.
Пациенты, находящиеся на диализе. Дорибакс удаляется из крови при гемодиализе; вместе с тем нет достаточной информации для формулирования рекомендаций относительно пациентов, находящихся на гемодиализе.
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста с нормальной (для их возраста) функцией почек.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью.
Способ применения: Дорибакс вводят в виде 1- или 4-часовых инфузий.
Противопоказания
пациентам с известной гиперчувствительностью к дорипенему или другим карбопенемам, а также пациентам, у которых были зарегистрированы анафилактические реакции на бета-лактамные антибиотики.
Побочные эфекты
Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях
Частота побочных реакций дорипенема (500 мг каждые 8 ч) составила 32%. Дорибакс был отменен в связи с побочными реакциями у 0,1% пациентов. Побочными реакциями, которые привели к отмене Дорибакса, были тошнота (0,1%), диарея (0,1%), зуд (0,1%), грибковые инфекции вульвы (0,1%), повышение уровня печеночных ферментов (0,2%) и кожная сыпь (0,2%).
Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).
Частота побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ≤1/10); нечасто (≥1/1000, ≤1/100); редко (≥1/10 000, ≤1/1000).
Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — флебит.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея; нечасто — колит, вызванный Clostridium difficile.
Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — зуд, сыпь.
Инфекции и инвазии: часто — кандидоз ротовой полости, грибковые инфекции вульвы.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов.
Информация о побочных реакциях, полученная в спонтанных сообщениях.
В период пострегистрационного применение Дорибакса наблюдалась побочная реакция в виде анафилаксии. Об этой реакции врачи сообщали добровольно, не указывая количество пациентов, поэтому невозможно установить ее относительную частоту.
Особые указания
необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителя, его идентификации и определения чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основе местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности патогенных микроорганизмов.
Необходимо руководствоваться официальными рекомендациями относительно применения антибактериальных препаратов.
У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, а иногда летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). До начала лечения Дорибаксом у пациента следует выяснить, были ли у него реакции гиперчувствительности на другие карбопенемы или бета-лактамные антибиотики. У пациентов, у которых ранее отмечались такие реакции, Дорибакс следует применять с осторожностью. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на Дорибакс его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. При развитии серьезных острых реакций гиперчувствительности (анафилактических) необходимо неотложное применение эпинефрина и других экстренных мер, включая оксигенотерапию, в/в введение жидкости, антигистаминных препаратов, ГКС, прессорных аминов и поддержания проходимости дыхательных путей.
В клинических исследованиях относительно нозокомиальной пневмонии (979 пациентов) у 60% пациентов, которым проводилась клиническая оценка, имела место пневмония, связанная с ИВЛ. Среди пациентов, находящихся на ИВЛ, в 50% была поздняя инфекция (возникшая через ≥5 сут после начала ИВЛ), состояние 52% пациентов оценивалось по шкале APACHE II больше чем в 15 баллов.
В клинических испытаниях относительно осложненных интраабдоминальных инфекций (946 пациентов) наиболее частой инфекцией у пациентов, получавших лечение дорипенемом и относительно которых были получены данные микробиологического обследования, были осложненный аппендицит с локализованным перитонитом (35%). Другие инфекции включали аппендицит с генерализованным перитонитом (28%), осложненный холецистит (5%), перфорацию толстой кишки (20%) и инфекции другой локализации (12%).
В общем у 150 из 325 (46%) пациентов, лечившихся дорипенемом и которым была проведена микробиологическая диагностика, имел место генерализованный перитонит, состояние 11% пациентов оценивалось по шкале APACHE II больше чем в 10 баллов.
В клинических исследованиях осложненных инфекций мочевыводящих путей (1179 пациентов) у 52% пациентов, лечившихся дорипенемом и которым была проведена микробиологическая диагностика, имели место осложненные инфекции нижнего отдела мочевого тракта, у 48% — пиелонефрит, в том числе осложненный у 16% пациентов. У 9% пациентов была сопутствующая бактериемия.
Псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile, может возникать при лечении почти всеми антибактериальными препаратами и варьировать от легкого до угрожающего жизни. Поэтому необходимо помнить об этом осложнении, если у пациента, получающего терапию Дорибаксом, возникает диарея.
Продолжительного лечения препаратом Дорибакс следует избегать, чтобы предотвратить чрезмерное размножение резистентных микроорганизмов.
При исследовании ингаляционного применения препарата возникал пневмонит, поэтому Дорипенем не следует вводить таким путем.
Приготовление р-ра
Порошок препарата Дорибакс растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций или 0,9% р-ра натрия хлорида (физиологический р-р) и взбалтывают до получения суспензии. Готовую суспензию прибавляют к инфузионному пакету, содержащему 100 мл физиологического р-ра или 5% р-ра глюкозы, и перемешивают до полного растворения.
При приготовлении дозы 250 мг для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью готовую суспензию (500 мг) прибавляют к пустому инфузионному 100 мл пакету; затем прибавляют 90 мл физиологического р-ра или 5% р-ра глюкозы и перемешивают до полного растворения. Переносят 50 мл этого р-ра в другой пустой инфузионный пакет для обеспечения 250 мг дозы.
Неиспользованный р-р или отходы необходимо утилизировать согласно принятым инструкциям.
Период беременности и кормления грудью. Нет достаточных клинических данных применения дорипенема в период беременности. Исследования на животных не показали прямого или косвенного отрицательного влияния в период беременности, при эмбриональном развитии, родах или постнатальном развитии.
Необходимо соблюдать осторожность при применении Дорибакса в период беременности.
Не известно, проникает ли дорипенем в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что дорипенем экскретируется в грудное молоко. В связи с этим проведение терапии Дорибаксом в период кормления грудью следует рассматривать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой. Не было проведено исследования относительно оценки влияния Дорибакса на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Теоретически такое влияние препарата не ожидается.
Взаимодействие
пробенецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию и снижает почечный клиренс дорипенема, увеличивая AUC и период полувыведения из плазмы крови. Одновременное применение дорипенема и пробенецида не рекомендуется.
Карбопенемы могут снижать уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови необходимо контролировать при одновременном применении Дорибакса и вальпроевой кислоты.
Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450. Дорибакс скорее всего не взаимодействует с препаратами, метаболизирующимися этим путем. Дорибакс не обладает способностью индуцировать ферменты.
Передозировка
сообщений о передозировке препарата нет. В случае передозировки следует прекратить введение Дорибакса и проводить поддерживающие меры для его элиминации почками. Дорибакс удаляется из организма путем гемодиализа, однако не описаны случаи применения гемодиализа при передозировке.
Условия хранения
при температуре не выше 30 °С
