Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
деферазирокс - пероральный активный хелатообразователь, имеет высокую выборочную активность к железу (III). Это тридентантный лиганд, связывающий железо, с высоким сродством в соотношении 2:1. Деферазирокс способствует выведению железа, преимущественно с калом. Имеет низкое сродство к цинку и меди и не вызывает образования низких уровней этих металлов в сыворотке крови.
Цель железохелатной терапии состоит в выведении железа, которое вводят при трансфузии и снижении существующей нагрузки железом.
Деферазирокс исследовали с участием взрослых и детей (в возрасте старше 2 лет) с хронической перенагрузкой железом, возникающей вследствие частых переливаний крови. Состояния, при которых необходимо переливание крови, включали в-талассемию, серповидно-клеточную анемию и другие наследственные и приобретенные формы анемии (миелодиспластический синдром, врожденная гипопластическая анемия Блекфена - Даймонда, апластическая анемия и другие формы анемии, которые очень редко возникают).
Лечение Эксиджадом в дозах 20 и 30 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 1 года взрослых и детей с в-талассемией, которым проводили частые переливания крови, обусловило снижение показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени снижалась в среднем до 0,4 и 8,9 мг Fe/г печени (биопсия на сухой вес) соответственно, а уровень ферритина в плазме крови снижался в среднем до 36 и 926 мкг/л соответственно. При этих дозах соотношения выведения и всасывания железа составляло 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа) соответственно. Эксиджад вызывал аналогичную реакцию у пациентов и с другими формами анемии. Суточная доза 10 мг/кг массы тела на протяжении 1 года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в плазме крови и баланс чистого железа у пациентов, которым редко осуществляют переливание или проводят обменные переливания крови. Уровень ферритина в плазме крови, оцениваемый ежемесячно, отображал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в плазме крови можно использовать для наблюдения соответствующей реакции на препарат.
После перорального применения деферазирокс достигает максимальной концентрации в плазме крови через 1,5-4 ч. Биодоступность деферазирокса - 70%.
Деферазирокс в значительной степени (99%) связывается с белками плазмы крови, почти полностью с альбумином сыворотки крови; объем распределения у взрослых - почти 14 л.
Глюкуронидация - основной путь метаболизма деферазирокса, с дальнейшим выведением его с желчью. Вероятно происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и дальнейшая их реабсорбция. Деферазирокс глюкуронизируется преимущественно при помощью UGT1A1 и в меньшей мере UGT1A3. Катализированный CYP450 (окислительный) метаболизм деферазирокса у пациентов происходит в незначительной степени (около 8%). Индукции или ингибирования ферментов при применении препарата в терапевтических дозах не отмечали.
Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84%). Выведение деферазирокса и его метаболитов через почки минимальное (8%). Средний период полувыведения - 8-16 ч.
Показания
хроническое перенасыщение железом вследствие многоразовых трансфузий крови (трансфузионный гемосидероз) у взрослых и детей в возрасте старше 2 лет.
Применение
терапию Эксиджадом рекомендуется начинать после курса переливаний, при котором получено приблизительно 20 единиц (?100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о хронической перегрузке железом (ферритин плазмы крови >1000 мкг/л).
Рекомендуемая оптимальная начальная суточная доза Эксиджада - 20 мг/кг массы тела. Дозы (в мг/кг) должны быть рассчитаны и округлены к значениям целой таблетки.
Эксиджад рекомендуется принимать 1 раз в сутки натощак, за 30 мин до еды, желательно в одно и то же время. Таблетки растворяют, размешивая в стакане воды, яблочного или апельсинового сока (100-200 мл) до получения однородной суспензии. Растворение в газированных напитках или молоке не рекомендуется из-за образования пены и медленного диспергирования. После проглатывания суспензии, остатки нужно смыть небольшим количеством воды или сока и тоже выпить. Таблетки не разжевывать и не проглатывать целыми.
Суточная доза может быть повышена до 30 мг/кг для пациентов, которые продолжают получать болеe 14 мл/кг в месяц эритроцитарной массы (>4 ЕД в месяц для взрослых), и цель терапии для которых - снижение перенагрузки железом.
Суточную дозу можно снизить до 10 мг/кг для пациентов, получающих менее 7 мл/кг в месяц эритроцитарной массы (<2 ЕД в месяц для взрослых), и для которых цель терапии - поддержание уровня железа в организме.
Пациентам, которые хорошо переносят лечение дефероксамином, можно назначать Эксиджад в начальной дозе, составляющей половину дозы дефероксамина (например больной, принимающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сут на протяжении 5 дней, может быть переведен на Эксиджад в начальной суточной дозе 20 мг/кг/сут).
Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в плазме крови и при необходимости корректировать дозу Эксиджада каждые 3-6 мес. Коррекция дозы должна осуществляться поэтапно по 5-10 мг/кг и отвечать индивидуальной реакции пациента и терапевтическим целям (поддержание или снижение нагрузки железом). Дозы свыше 30 мг/кг не рекомендуются из-за отсутствия соответствующего опыта применения. Если ферритин плазмы крови стойко снижается до значения ниже 500 мкг/л, лечение Эксиджадом необходимо приостановить.
Противопоказания
повышенная чувствительность к ингредиентам препарата.
Побочные эфекты
Со стороны ЖКТ: диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия, гастрит.
Со стороны нервной системы: беспокойство, нарушение сна, головная боль, головокружение.
Со стороны органов зрения: ранняя катаракта, макулопатия.
Со стороны органов слуха: временная потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы: боль в глотке и гортани.
Со стороны печени: повышение уровня трансаминаз, гепатит, желчнокаменная болезнь.
Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина в крови, протеинурия.
Со стороны кожы: сыпь, зуд, нарушение пигментации.
Другие нарушения: пирексия, отек, усталость.
Особые указания
применение Эксиджада не изучали у пациентов с нарушением функции печени или почек, поэтому препарат с осторожностью применять у таких пациентов. Лечение Эксиджадом можно начинать тем больным, у которых уровень креатинина сыворотки крови отвечает норме, и/или с начальным уровнем трансаминаз печени, не превышающим норму в 5 раз. Рекомендуется проводить оценку уровня креатинина в сыворотке крови до начала терапии и потом проводить повторный контроль ежемесячно. Взрослым нужно снизить суточную дозу Эксиджада до 10 мг/кг массы тела, если результаты двух последовательных исследованиях свидетельствуют о непрогрессирующем повышении креатинина сыворотки крови выше чем на 50% средних показателей до лечения и его нельзя отнести на счет других причин.
Детям дозу нужно снизить до 10 мг/кг, если данные двух последовательных исследований свидетельствуют о повышении уровня креатинина сыворотки крови больше верхней границы соответствующей возрастной нормы. При прогрессирующем повышении креатинина сыворотки крови выше верхней границы нормы Эксиджад нужно отменить. Терапию препаратом можно продолжать в зависимости от индивидуальных клинико-лабораторных показателей.
Рекомендуется ежемесячно контролировать функцию печени. При стойком и прогрессирующем повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови, который нельзя отнести к другим причинам, прием Эксиджада нужно прекратить. После выяснения причин отклонений данных анализов функции печени или при возвращении их к нормальному уровню возможно восстановление лечения Эксиджадом в более низкой дозе и ее постепенное повышение.
В случае появления кожной сыпи легкой или средней степени тяжести Эксиджад можно продолжать принимать без коррекции дозы, поскольку сыпь часто исчезает самостоятельно. При более выраженной сыпи прием Эксиджада нужно прекратить. После ее исчезновения, лечение можно возобновить в более низкой дозе с дальнейшим постепенным ее повышением. В тяжелых случаях возобновления терапии проводят в сочетании с кратковременным приемом пероральных ГКС.
Перед началом лечения и через равные промежутки времени (каждые 12 мес) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений - рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения.
Рекомендуется ежемесячно определять уровень ферритина в плазме крови для оценки реакции пациента на терапию. Если уровень ферритина в плазме крови постоянно снижается ниже 500 мкг/л, нужно рассмотреть вопрос о прекращении лечения.
Задержка роста у детей не должна ассоциироваться с приемом Эксиджада. Однако нужно измерять вес и рост детей через равные промежутки времени (каждые 12 мес).
Прием Эксиджада не следует сочетать с терапией другими препаратами, образующими хелатные соединения с железом, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена.
Таблетки содержат лактозу (1,1 мг лактозы на 1 мг деферазирокса). Этот препарат не рекомендуется применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, тяжелой недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.
Клинические данные относительно влияния деферазирокса на протекание беременности отсутствуют, поэтому не рекомендуется применять Эксиджад в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний.
В экспериментальных исследованиях выявлено, что деферазирокс быстро и экстенсивно проникает в материнское молоко. Влияния на плод не выявлено. Известно, что деферазирокс проникает в материнское молоко человека. Кормление грудью во время лечения Эксиджадом не рекомендуется.
Рекомендации относительно дозирования для детей в возрасте старше 2 лет такие же, как и для взрослых. Изменения в массе тела детей спустя некоторое время следует учесть при расчете дозы. Применение у детей в возрасте до 2 лет не изучали.
Исследования влияния Эксиджада на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводили. Пациенты, ощущающие головокружение или другие неблагоприятные воздействия, должны воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами.
Взаимодействие
одновременное применение Эксиджада и антацидных препаратов, содержащих алюминий, не изучено. Хотя деферазирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, таблетки Эксиджада нельзя принимать сочетнно с антацидными препаратами, содержащими алюминий.
Взаимодействия между Эксиджадом и дигоксином не отмечали.
Сочетанное применение Эксиджада и витамина C не изучено. При применении Эксиджада нужно избегать превышения дозы витамина C больше 200 мг/сут.
Передозировка
о случаях передозировки не сообщалось. При приеме разовых доз 80 мг/кг массы тела у пациентов с талассемией и перегрузкой железом переносились отмечали слабую тошноту и диарею. Разовые дозы до 40 мг/кг переносились хорошо. Острые признаки передозировки могут включать тошноту, рвоту, головную боль и диарею.
Лечение: вызвать рвоту или промыть желудок, терапия симптоматическая.
Условия хранения
в сухом месте при температуре до 30 °C.
