Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном лейкозе. В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).
Иматиниб - сильнодействующий ингибитор рецепторов тирозинкиназы для тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора стволовых клеток, с-Kit. Подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих Kit-мутации.
Значительная активация ТФР или Bcr-Abl-тирозинкиназы является следствием интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые задействованы в патогенезе MDS/MPD-заболеваний (миелодиспластических/миелопрофелиративных), HES/CEL (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих дерматофибросарком бугорковых). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, который сопровождает дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl-тирозинкиназы.
Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных ХМЛ, острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ), MDS/MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.
Действие Гливека при однократном применении изучено в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались на 1, 7-й и 28-й день применения, в которые достигаются равновесные концентрации иматиниба в плазме крови.
Биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя AUC составляет 40-60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания.
По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым б-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеином).
После применения внутрь 14С-меченного иматиниба за 7 дней выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой - 13%. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов. Период полувыведения иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
Показания
Лечение пациентов (детей и взрослых):
- с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом;
- с хроническим миелолейкозом в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном-альфа;
Лечение взрослых пациентов с:
- впервые диагностированным позитивным (с присутствием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы) острым лимфобластным лейкозом в составе химиотерапии;
- острым лимфобластным лейкозом в стадии рецидива или при стойкой толерантности к химиотерапии как монотерапии;
- MDS/MPD (миелодиспластическими/миелопрофелиративными заболеваниями, связанными с активацией рецептора ТФР;
- системным мастоцитозом с отсутствием D816V c-Kit-мутаций или при отсутствии данных о мутационном статусе с-Kit;
- HES/CEL (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) - Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями органов пищеварительного тракта;
- DFSP (неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих дерматофибросарком бугорковых).
Применение
дозу 400 или 600 мг назначают 1 раз в сутки. Для пациентов (в том числе и детей), которые не могут проглотить таблетку, ее можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток помещают в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблеток 100 мг и 200 мл для таблеток 400 мг) и размешивают. Суспензия должна быть принята сразу после приготовления.
При ХМЛ рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки во время еды, запивая полным стаканом воды.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект. Вопрос повышения дозы с 400 до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг/сут до максимальной 800 мг/сут для пациентов с ускоренной фазой или фазой бластного криза может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, несвязанных с основным заболеванием. Такое повышение дозы может быть необходимо в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения; недостаточный цитогенетический ответ после 12 мес терапии; утрата достигнутого ранее гематологического и/или цитогенетического ответа. При режиме дозирования у детей учитывается площадь поверхности тела (мг/м2). Рекомендуются дозы 260 мг/м2 в сутки при хронической фазе ХМЛ и 340 мг/м2 в сутки при ХМЛ в фазе акселерации соответственно. Общая суточная доза у детей не должна превышать эквивалентных доз для взрослых 400 и 600 мг. Дозу применяют 1 раз в сутки или альтернативноделят на два приема - утром и вечером. Нет достаточного опыта назначения препарата у детей в возрасте до 3 лет.
Дозы при Ph+-ОЛЛ. Рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут для пациентов с Ph+-ОЛЛ.
Дозы при MDS/MPD. Рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов с MDS/MPD.
Дозы при DFSP. Рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут для пациентов с DFSP.
При неоперабельных и/или метастатических стромальных опухолях ЖКТ (GIST) рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. Возможно увеличение дозы до 600 или 800 мг при отсутствии побочных реакций и в случае недостаточного ответа на терапию.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания.
Дозы при позитивных HES и/или CEL. Рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов с HES и/или CEL.
Для пациентов, у которых повышен уровень активности киназ FIP1L1-PDGFRб, рекомендована начальная доза - 100 мг/сут. Повышение дозы может быть рассмотрено при отсутствии побочных эффектов и в случае недостаточного ответа на терапию.
Дозы при системном мастоцитозе (СМ). Рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов с СМ и отсутствием D816V с-Kit-мутаций. Для пациентов с СМ, асоциированном с эозинофилией, когда клональная гематологическая патология связана с синтезом киназ FIP1L1-PDGFRб, рекомендуемая доза составляет 100 мг/сут. Повышение дозы на 100-400 мг может быть рассмотрено при отсутствии побочных эффектов и в случае недостаточного ответа на терапию.
Индивидуальный подбор дозы при побочных реакциях у пациентов с ХМЛ и пациентов с опухолью стромы ЖКТ.
Негематологические побочные действия. В случае появления тяжелых негематологических побочных явлений лечение нужно приостановить до улучшения состояния больного. Кроме того нужно оценить риск побочного явления и принять решение о продолжении лечения.
При повышении уровня билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз Гливек нужно отменить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 и до снижения концентрации печеночных трансаминаз до значения менее 2,5. Лечение Гливеком может быть продолжено в уменьшенных суточных дозах. Для взрослых доза уменьшается с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 до 400 мг/сут. Для детей - с 260 до 200 мг/м2 в сутки или с 400 до 260 мг/м2 в сутки.
Гематологические побочные действия.
Уменьшение дозирования в зависимости от степени развития нейтропении или тромбоцитопении рекомендовано в таблице.
СМ, ассоциированный с эозинофилией
(начальная доза 100 мг)
Абсолютное количество нейтрофилов (ANC)
<1,0x109/л и/или тромбоцитов <50x109/л
1. Приостановить лечение Гливеком до ANC ?1,5x109/л и тромбоцитов ?75x109/л.
2. Продолжить лечение Гливеком в начальной дозе.
НЕS и CEL с синтезом киназ FIP1L1-PDGFRб
(начальная доза 100 мг)
ANC <1,0x109/л и/или тромбоцитов <50х109/л
1. Приостановить лечение Гливеком до ANC ?1,5x109/л и тромбоцитов ?75x109/л.
2. Продолжить лечение Гливеком в начальной дозе.
Хроническая фаза ХМЛ, MDS/МPD
и GIST (стартовая доза 400 мг)
ANC <1,0x109/л и/или тромбоцитов <50x109/л
1. Приостановить лечение Гливеком до ANC ?1,5x109/л и тромбоцитов ?75x109/л.
2. Продолжить лечение Гливеком в дозе 400 мг.
3. В случае рецидива ANC <1,0x109/л и/или тромбоцитов <50x109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение в дозе 300 мг.
Фаза акселерации и бластный криз ХМЛ, (Ph+-ОЛЛ)
Стартова доза 600 мгв
ANCа
<0,5x109/л и/или
тромбоцитов <10х109/л
1. Проверить связь цитопении с лейкемией (биопсия).
2. В случае связи цитопении с лейкемией снизить дозу до 400 мгб.
3. В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 2 нед, снизить дозу до 300 мгг.
4. В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 4 нед и не связана с лейкемией, приостановить лечение Гливеком до ANC ?1x109/л и тромбоцитов ?20x109/л, потом снизить дозу до 300 мгг.
(DFSP)
Стартовая доза 800 мг
ANC
<1,0x109/л и/или
тромбоцитов <50x109/л
1. Приостановить лечение Гливеком до ANC ?1,5x109/л и тромбоцитов ?75x109/л.
2. Продолжить лечение Гливеком в дозе 600 мг.
3. В случае рецидива ANC <1,0x109/л и/или тромбоцитов <50x109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение в дозе 400 мг.
аПоявились после 1 мес лечения;
били 260 мг/м2 у детей;
вили 340 мг/м2 у детей;
гили 200 мг/м2 у детей.
Дети. Клинический опыт лечения детей в возрасте до 3 лет ограничен.
Печеночная недостаточность. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с незначительными, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимально рекомендованную дозу 400 мг/сут. Дозу можно снижать, если у пациента развивается недопустимый токсический эффект.
Почечная недостаточность. Поскольку почечный клиренс Гливека незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего клиренса организма не отмечают. Однако при тяжелой почечной недостаточности рекомендуется соблюдать осторожность.
Пациенты пожилого возраста.Фармакокинетику в полной мере не исследовали.
В клинических исследованиях, которые включали 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не отмечали. Поэтому специальных рекомендаций по дозированию для пациентов старше 65 лет не требуется.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или компонентам препарата.
Побочные эфекты
на развернутой стадии ХМЛ или стромальных опухолей ЖКТ у больных может быть множество сопутствующих нарушений, затрудняющих оценку побочных действий из-за ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных средств.
У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные действия легкой или умеренной степени тяжести; отменяли препарат в связи с побочными действиями лишь у 2% недавно диагностированных больных, у 4% пациентов в поздней хронической фазе после неудачного лечения интерфероном, у 4% - в ускоренной фазе после неудачной терапии интерфероном и у 5% - в фазе бластного криза после неудачной терапии интерфероном. В клинических исследованиях пациентов со стромальными опухолями GIST отмена препарата из-за побочных эффектов потребовалась в 4% случаев.
Побочные эффекты были подобны у пациентов с ХМЛ и GIST, но с двумя исключениями. У пациентов со стромальными опухолями GIST не отмечали миелосупрессию, а внутриопухолевые кровотечения отмечали только у данной группы.
Наиболее частые побочные эффекты, связанные с приемом препарата - легкая тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, усталость, миалгия и судороги мышц, сыпь, которые легко купировались. Часто отмечали периферические отеки, преимущественно в периорбитальной области или отеки нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных проходили после снижения дозы Гливека.
При комбинированном лечении Гливеком с высокими дозами химиотерапевтических препаратов у пациентов с Ph+-ОЛЛ встречались проявления транзиторного нарушения функции печени в виде повышенного уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
Сочетанные побочные действия, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, могут быть в целом квалифицированы как \\\"задержка жидкости\\\". Для устранения вышеуказанных побочных эффектов обычно на время прекращают терапию Гливеком, применяя диуретики. Тем не менее в некоторых случаях эти явления достигали степени серьезных и даже угрожающих жизни. Например, зафиксирован один смертельный случай у пациента с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений, как плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность. Побочные эффекты, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже с указанием частоты их возникновения.
Определение частоты: очень часто (>1/10), часто ( >1/100,?1/10), иногда (?1/1000, ?1/100), редко (?1/10 000, ?1/100), очень редко (?1/10 000), включая отдельные случаи.
Инфекционные заболевания: иногда - сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних дыхательных путей.
Система крови и лимфатическая система: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения; иногда панцитопения.
Нарушения метаболизма: часто - анорексия; иногда - дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение или снижение аппетита, подагра, гипофосфатемия.
Психические нарушения: иногда - депрессия, тревожность, снижение либидо; редко - спутанность сознания.
Неврологические нарушения: очень часто - головная боль; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, нарушения сна; редко - геморрагический инсульт, обморок, периферическая нейропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, нарушения памяти; очень редко - отек мозга, повышение внутричерепного давления, конвульсии.
Офтальмологические нарушения: часто - конъюктивит, повышение слезоотделения; иногда - раздражение глаз, кровоизлияние в конъюктиву, сухость слизистой глаз, отек век; редко - макулярный отек, папилоэдема, ретинальная геморрагия, геморрагии в стекловидном теле, глаукома.
Слуховые и вестибулярные нарушения: иногда - вертиго, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия; гематомы, АГ, гипотензия, гиперемия, похолодение конечностей; редко - перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца, тромбоз/эмболия.
Со стороны легких, грудной клетки и средостения: часто - эпистаксис, диспноэ; иногда - кашель, плевральный выпот, фаринголарингеальная боль; редко - пневмофиброз, интерстициальная пневмония.
Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, изъязвления слизистой полости рта; иногда - желудочно-кишечные кровоизлияния, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, сухость во рту, редко - колит, дивертикулит, кишечная непроходимость, опухолевые кровотечения/опухолевый некроз, перфорация кишечника, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов; иногда - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, редко - печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, сыпь; часто - отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; иногда - петехии, кровоподтеки, повышенное потоотделение, уртикарная сыпь, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация, псориаз, эксфолиативный дерматит и буллезная сыпь; редко - ангиоэдема, везикулярная сыпь, синдром Стивенса - Джонсона, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли; часто - припухлость в области суставов; иногда - ишиас, суставная и мышечная скованность; редко - асептический некроз/остеонекроз бедра.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: иногда - почечная недостаточность, боль в области почек, усиление мочевыделения, гематурия.
Со стороны репродуктивной и эндокринной системы: иногда - гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки, меноррагия, боль в сосках, сексуальные дисфункции.
Общие нарушения: очень часто - задержка жидкости, утомляемость; часто - лихорадка, слабость, озноб; иногда - сильное недомогание, геморрагии; редко - анасарка.
Особые указания
с целью снижения риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует принимать препарат во время еды, запивая значительным количеством воды.
Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушением функции печени, поскольку возможно увеличение выраженности его действия. Рекомендуют регулярно проводить анализы периферической крови и ферментов печени. При комбинированной терапии Гливеком с высокими дозами химиопрепаратов у пациентов с Ph+-ОЛЛ отмечали проявления транзиторного нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
В связи с тем, что при применении Гливека в 1-2% случаев отмечали выраженную задержку жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход.
Отмечали единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, связанные с терапией Гливеком. Эти явления отмечены в связи с использованием системных стероидов на фоне применения иматиниба. МDS/МPD-заболевания могут быть ассоциированы с высоким уровнем эозинофилов. Проявления на эхокардиограммe и определение тропонина сыворотки крови у больных с МDS/МPD нужно рассматривать в связи с высоким уровнем эозинофилов. Если отмечаются патологические явления, возможно профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг/кг) на протяжении 1-2 нед как сопутствующей с иматинибом терапии на этапе начальной фазы лечения.
В клинических исследованиях у 8 пациентов (5,4%) с GIST отмечены геморрагии ЖКТ и у 2,7% - геморрагии в месте опухолевых депозитов. Отмечали как внутрибрюшные, так и внутрипеченочные опухолевые геморрагии в зависимости от анатомической локализации опухоли.
Лабораторные тесты. Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении препарата у больных с ХМЛ отмечены нейтропения и тромбоцитопения, однако их возникновение зависит от фазы заболевания. При бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные явления встречаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить препарат или снизить дозу.
Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется снизить дозу препарата или временно отменить.
Почечный клиренс иматиниба и его метаболитов незначителен. Тем не менее поскольку специальные исследования у больных с нарушением функции почек не проводили, в настоящее время не представляется возможным дать конкретные рекомендации по режиму дозирования Гливека у больных с нарушением функции почек.
Период беременности и кормления грудью. В настоящее время данных по применению иматиниба в период беременности нет. Исследования, проведенные на животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Гливек не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции.
В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что неизмененный препарат и/или его метаболиты в значительных количествах выводятся с грудным молоком. Женщинам, принимающим Гливек, следует отказаться от кормления грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что могут появиться нежелательные реакции типа обморока или нечеткости зрения в период лечения иматинибом. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
Взаимодействие
cнижение концентрации иматиниба в плазме крови возможно при сочетанном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP 3A4 цитохрома Р450 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин). У здоровых добровольцев отмечено повышение максимальной концентрации в плазме крови на 26% и AUC на 40% при однократном сочетанном применении Гливека и кетоконазола, являющегося ингибитором CYP 3A4.
Средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Вещества, стимулирующие активность CYP 3A4, могут усиливать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Сочетанное применение препаратов, являющихся индукторами CYP 3A4 (например дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя (hypericum perforatum)), может ослабить действие иматиниба. Многократный предварительный прием 14 здоровыми добровольцами доз рифампицина (600 мг/сут на протяжении 8 дней) и разовой дозы 400 мг Гливека повышает клиренс перорально принятого Гливека в 3,8 раза, что представляет среднее уменьшение максимальной концентрации в плазме крови, AUC (0-24) и AUC (0-?) на 54, 68 и 74% соответствующих величин без лечения рифампицином. У пациентов, которым показан рифампицин или другие индукторы СYР 3А4, следует рассмотреть необходимость применения альтернативных терапевтических средств с меньшей способностью индуцировать ферменты.
Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под действием Гливека. Иматиниб увеличивает максимальную концентрацию в плазме крови и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP 3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP 3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например циклоспорином или пимозидом). Гливек может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизированных СYP 3A4 (например триазоло-бензодиазепинов, дигидропиридинов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы).
Иматиниб также ингибирует активность СYP 2C9 и СYP 2C19 in vitro. Удлинение протромбинового времени отмечалось при сочетанном применении с варфарином. При сочетанном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии Гливеком, а также при изменении режима дозирования Гливека. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что Гливек ингибирует изофермент CYP 2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP 3A4. В связи с этим надо учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP 2D6 при их сочетанном применении с Гливеком. Препарат ингибирует О-глюкоронидацию парацетамола (величина Кі 58,5 мк/л при терапевтических уровнях).
Передозировка
опыт применения Гливека в дозах выше 800 мг ограничен. Сообщалось об единичных случаях передозировки Гливека. В случае передозировки больной должен находится под медицинским наблюдением, должна быть проведена симптоматическая терапия.
У пациента, получающего дозу 1200 мг в фазе бластного криза на протяжении 6 сут, отмечали повышение уровня креатинина в сыворотке крови, развитие асцита, повышение печеночных трансаминаз и увеличение показателя билирубина. Терапия была прервана до нормализации всех повышенных показателей без специфического лечения на 1 нед и начата в дозе 400 мг без возобновления симптомов. У другого пациента отмечали сильные судороги мышц после приема Гливека 1600 мг/сут на протяжении 6 дней. После прерывания лечения мышечные судороги полностью прекратились и лечение было возобновлено.
Отклонение лабораторных показателей. У пациентов с ХМЛ нейтропению и тромбоцитопению отмечали во всех исследованиях с большой частотой при назначении Гливека в высоких дозах (?750 мг). Однако развитие цитопении зависело от фазы заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, цитопению отмечали менее часто, чем у других больных с этим заболеванием. Частота нейтропений III-IV степени (абсолютное количество нейтрофилов <1,0х109/л) и тромбоцитопений (количество тромбоцитов <50х109/л) была в 4-6 раз выше у больных при бластном кризе и в фазе акселерации (59-64 и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с больными с недавно выявленной хронической фазой ХМЛ (15% для нейтропении и 8,5% для тромбоцитопении). При недавно выявленной хронической фазе ХМЛ нейтропению IV степени (абсолютное количество нейтрофилов <0,5х109/л) и тромбоцитопению (количество тромбоцитов <10х109/л) наблюдали у 3% и <1% больных соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении соответственно 2-3 нед и 3-4 нед. Снижая дозу препарата или прерывая лечение, удавалось устранить эти явления, в редких случаях отменяли лечение.
Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина встречалось менее чем у 3% больных с ХМЛ и обычно контролировалось путем снижения дозы препарата или временным прекращением терапии (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 нед). В связи с изменением лабораторных показателей функции печени лечение отменяли менее чем у 0,55% больных с ХМЛ.
Условия хранения
при температуре до 30 °C.
