Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
ленограстим - рекомбинантный гликопротеид (rHuG-CSF), эквивалент человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, выделенного из культуры клеток CHU-2 человека. Ленограстим является высокоочищенным рекомбинантным протеином, который состоит из 174 аминокислот и гликозилирован в участке TR 133. Он принадлежит к группе цитокинов и оказывает стимулирующее влияние на клетки - предшественницы лейкопоэза. Препарат вызывает значительное увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови. Стимулирующее влияние препарата на гранулоцитопоэз зависит от дозы и проявляется в диапазоне доз от 1 до 10 мкг/кг в сутки; повторное введение препарата в рекомендуемых дозах усиливает этот эффект. Нейтрофильные гранулоциты, образующиеся в результате фармакологической стимуляции, обладают нормальными фагоцитарными свойствами и хемотаксисом.
Применение Граноцита 34 приводит к мобилизации в периферическую кровь аутологичных стволовых клеток-предшественниц (АСКП), которые могут быть сепарированы и введены пациенту после химиотерапии в качестве альтернативы трансплантации костного мозга или в дополнение к нему.
Реинфузированные АСКП, полученные после мобилизации Граноцитом 34, восстанавливают гемопоэз и сокращают период приживления трансплантанта по сравнению с таковым при аутологичной трансплантации костного мозга. Применение Граноцита 34 у пациентов, которым выполняют трансплантацию костного мозга или цитотоксическую химиотерапию, приводит к значительному уменьшению продолжительности нейтропении и связанных с ней осложнений.
Фармакокинетика препарата дозозависима: при повторном введении (в/в или п/к) максимальная концентрация в плазме крови прямо пропорциональна вводимой дозе. Биодоступность при введении препарата в рекомендуемых дозах составляет 30%; объем распределения - около 1 л/кг. Период полувыведения составляет 3-4 ч, а при достижении равновесной концентрации в плазме крови при повторных в/в инфузиях сокращается до 1-1,5 ч. С мочой выводится незначительное количество неизмененного препарата (менее 1%); считается, что в организме он расщепляется до пептидов.
Показания
для уменьшения нейтропении и связанных с ней осложнений у больных с немиелоидными новообразованиями при трансплантации аутологичного или аллогенного костного мозга; для уменьшения продолжительности нейтропении и связанных с ней осложнений у больных с немиелоидными новообразованиями, которым проводят лечение по схемам цитотоксической химиотерапии, вызывающими значительное повышение частоты фебрильной нейтропении; для мобилизации в периферическую кровь АСКП.
Применение
рекомендованная доза составляет 150 мкг/м2 площади поверхности тела (19 200 000 МЕ/м2) в сутки, что эквивалентно 5 мкг/кг массы тела в сутки (640 000 МЕ/кг в сутки). Максимальная суточная доза препарата составляет 40 мкг/кг. Для в/в инфузии содержимое флакона растворяют в прилагаемой воде для инъекций, после чего полученный р-р дополнительно разводят 0,9% р-ром натрия хлорида - 33 600 000 МЕ - не более чем в 100 мл.
После химиотерапии Граноцит 34 применяют на следующий день после окончания курса; вводят ежедневно п/к, предварительно растворив содержимое флакона в прилагаемой воде для инъекций, до достижения стабильно нормального количества нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови. Длительность непрерывного применения препарата не должна превышать 28 дней.
Лейкаферез следует проводить тогда, когда уже отмечается увеличение количества лейкоцитов, или после определения уровня CD34+-клеток общепринятым методом. Для пациентов, которым не проводили продолжительную химиотерапию, часто бывает достаточным одного сеанса лейкафереза для достижения приемлемого минимума, а именно 2·106 CD34+-клеток/кг.
При трансплантации костного мозга препарат применяют на следующий день после проведения процедуры, вводят ежедневно в/в в течение 30 мин до достижения стабильно нормального количества нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови.
Для мобилизации в периферическую кровь АСКП при применении только Граноцита 34 препарат вводят ежедневно п/к в дозе 10 мкг (1 280 000 МЕ)/кг/сут в течение 4-6 дней. Лейкаферез следует проводить между 5-м и 7-м днем от начала введения Граноцита 34. Для пациентов, которым не проводили продолжительную химиотерапию, часто бывает достаточным одного сеанса лейкафереза для достижения приемлемого минимума, а именно 2·106 CD34+-клеток/кг.
У здоровых доноров применяют в дозе 10 мкг/кг в сутки п/к 1 раз в день в течение 5-6 дней, что позволяет достичь уровня мобилизации 3,0·106 CD34+-клеток/кг у 83% доноров при однократном лейкаферезе и у 97% доноров при двукратном лейкаферезе.
При выборе метода мобилизации следует учитывать, что в клинических исследованиях мобилизация АСКП была более эффективной в случае применения Граноцита 34 после химиотерапии, чем при применении только Граноцита 34.
Предварительное применение цитотоксических препаратов
У пациентов, которым проводили длительную миелосупрессивную терапию, может отмечаться недостаточный уровень мобилизации АСКП с приемлемым уровнем клеток (?2,0·106 CD34+-клеток/кг) и адекватной гематологической реституцией. В программе лечения пациента следует заранее предусмотреть трансплантацию АСКП, уделяя особое внимание количеству мобилизованных АСКП. Если их количество незначительно, следует отказаться от запланированной трансплантации АСКП и применить альтернативный метод лечения.
Определение количества мобилизованных АСКП
Особое внимание следует обратить на метод подсчета мобилизованных АСКП, поскольку полученные в разных лабораториях результаты цитофлоуметрического анализа количества CD34+-клеток могут отличаться. Рекомендуемый минимум (?2,0·106 CD34+-клеток/кг) базируется на данных, полученных при достижении адекватной гематологической реконституции.
Лечение Граноцитом 34 следует проводить только в условиях гематологического центра и/или при участии опытного онколога-гематолога.
Противопоказания
повышенная чувствительность к ленограстиму или к другим компонентам препарата; миелоидные новообразования. При одновременном проведении цитотоксической химиотерапии первое введение Граноцита 34 допускается не ранее, чем через 24 ч после последнего введения противоопухолевого средства. Противопоказано применение Граноцита 34 с целью интенсификации химиотерапии (нельзя превышать рекомендуемые дозы и сокращать принятые интервалы между введениями противоопухолевых средств). Следует учитывать, что применение Граноцита 34 позволяет уменьшить выраженность только миелотоксического действия, однако не влияет на другие проявления токсичности химиотерапии (анемия, тромбоцитопения, кардиотоксичность и др.).
Побочные эфекты
При трансплантации костного мозга: уменьшение количества тромбоцитов, инфекционно-воспалительные процессы в полости рта, лихорадка, диарея, кожная сыпь, боль в животе, рвота, алопеция, сепсис и другие инфекции.
При нейтропении, вызванной химиотерапией: алопеция, тошнота, рвота, лихорадка, головная боль. Указанные симптомы подобны тем, которые наблюдаются у пациентов с онкологической патологией, получающих химиотерапию. У пациентов, которые принимали Граноцит 34, было отмечено незначительное увеличение выраженности таких симптомов, как боль в костях и локальные реакции в месте введения.
При мобилизации АСПК: головная боль, боль в костях, боль в спине, астения, боль в животе, болевой синдром иной локализации. Риск возникновения болевого синдрома повышался у пациентов с высоким уровнем лейкоцитов в крови, особенно когда он составлял ?50·109/л. Лейкоцитоз с уровнем ?50·109/л наблюдался у 24% доноров, а связанная с проведением афереза тромбоцитопения (тромбоцитов <100·109/л) - у 42%. Наблюдалось транзиторное повышение активности АлАТ и/или АсАТ, ЩФ.
Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая единичные случаи анафилактического шока.
Со стороны респираторной системы: изредка отмечались легочные инфильтраты, в некоторых случаях - с развитием дыхательной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома у взрослых (может быть летальный исход).
Со стороны кожи: очень редко - кожный васкулит. Были отмечены единичные случаи синдрома Sweet, узловатой эритемы и гангренозной пиодермии. Эти случаи были преимущественно описаны у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями - состояниями, которые, как известно, связаны с нейтрофильным дерматозом, но также в случаях нейтропении, не связанной со злокачественными новообразованиями. Были также отмечены исключительные случаи синдрома Лайелла.
Лабораторные показатели: случаи транзиторного повышения уровня ЛДГ отмечались очень часто. Обычно во время лечения ленограстимом наблюдались случаи повышения активности АсАТ, АлАТ и/или ЩФ. В большинстве случаев функциональные нарушения со стороны печени проходили после отмены ленограстима.
Со стороны селезенки: отмечено несколько случаев развития спленомегалии и единичные случаи разрыва селезенки как у здоровых доноров, так и у пациентов, которые получали G-CSF.
Особые указания
следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с миелодиспластическим синдромом и при всех предопухолевых состояниях миелоидного ростка кроветворения.
При лечении Граноцитом 34 следует систематически контролировать картину периферической крови с подсчетом количества лейкоцитов и тромбоцитов. Если количество лейкоцитов превышает уровень 50·109/л, применение Граноцита 34 следует немедленно прекратить. Однако при использовании Граноцита 34 в целях мобилизации АСКП значение показателя, при котором следует прекратить применение препарата, составляет 70·109/л и больше.
Вводить Граноцит 34 следует не ранее, чем через 24 ч после последнего введения противоопухолевого препарата.
Эффективность и безопасность применения Граноцита 34 у больных с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью не установлена.
У пациентов со значительно сниженным уровнем клеток-предшественников миелоидного ряда (например, вследствие предыдущей интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) реакция нейтрофильных гранулоцитов иногда снижена и безопасность использования Граноцита 34 не установлена.
Отмечено несколько случаев развития спленомегалии и единичные случаи разрыва селезенки как у здоровых доноров, так и у пациентов после применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. В связи с этим следует регулярно контролировать размеры селезенки (с помощью клинических приемов исследования и УЗИ). При возникновении внезапной боли в левой верхней части живота или боли в области верхней части плеча следует предположить вероятность разрыва селезенки.
Безопасность применения Граноцита 34 при лечении беременных не установлена, поэтому следует соотнести возможный риск для плода и ожидаемый терапевтический эффект препарата для матери.
Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко, поэтому кормление грудью при его применении не рекомендуется.
У детей, которым проводилась трансплантация костного мозга, безопасность и эффективность применения Граноцита 34 установлены для пациентов старше 2 лет.
У здоровых доноров не следует проводить аферез, если уровень тромбоцитов ниже 75·109/л.
Взаимодействие
безопасность применения Граноцита 34 при использовании противоопухолевых средств с кумулятивной или преимущественно тромбоцитарной токсичностью (например нитрозомочевина, митомицин) не установлена. Введение Граноцита 34 может повышать токсичность этих препаратов, особенно в отношении тромбоцитарного ростка кроветворения.
Передозировка
применение препарата в дозе 40 мкг/кг в сутки не вызывало развития каких-либо токсических явлений, за исключением боли в мышцах и костях. Лечение симптоматическое.
Условия хранения
при температуре до 25 °C. Не замораживать. В разведенном состоянии препарат сохраняет свою стабильность в течение 24 ч при комнатной температуре.
Форма выпуска
в 1 флаконе содержится 33 600 000 МЕ ленограстима в виде лиофилизированного порошка для приготовления инъекционного рра; растворитель - вода для инъекций в ампулах по 1 мл;
