Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
филграстим - человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок, который состоит из 175 аминокислот. Продуцируется лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен G-CSF. G-CSF (гликопротеин) регулирует созревание функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим значительно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже на протяжении первых 24 ч после введения и одновременно вызывает некоторое увеличение количества моноцитов.
Увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов при применении препарата дозозависимо в диапазоне рекомендуемых доз. Их функциональные свойства идентичны нормальным или повышены, о чем свидетельствуют результаты исследования хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании лечения препаратом количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уменьшается на 50% в течение 1-2 дней и нормализуется на протяжении 1-7 дней.
Применение филграстима значительно снижает частоту, уменьшает тяжесть и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками или миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга. Применение филграстима, как первичное, так и после химиотерапии, активирует клетки-предшественники гемоцитов периферической крови (КПГПК). Эти аутологичные КПГПК можно получать у больного и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах вместо пересадки костного мозга или как дополнение к ней. Введение КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность развития геморрагических осложнений и необходимость в переливании тромбоцитарной массы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови и снижает частоту развития инфекционных осложнений.
Как при в/в, так и при п/к введении препарата отмечают положительную линейную зависимость его концентрации в плазме крови от дозы. После п/к введения препарата в рекомендуемых дозах концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл на протяжении 8-16 ч; объем распределения составляет около 150 мл/кг.
Как после п/к, так и после в/в введения элиминация препарата из организма соответствует кинетике 1-го порядка. Средний период полувыведения филграстима составляет около 3,5 ч, а клиренс приблизительно равен 0,6 мл/мин/кг. Беспрерывное введение путем в/в инфузии на протяжении 28 дней больным после аутологичной пересадки костного мозга не сопровождалось признаками кумуляции и увеличением периода полувыведения препарата.
Показания
для уменьшения продолжительности и снижения частоты возникновения фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу немиелоидных злокачественных заболеваний, а также для сокращения продолжительности клинических последствий нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга. Мобилизация аутологичных КПГКП, в том числе после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.
Длительная терапия, направленная на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, снижение частоты развития и уменьшение продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов <500 в 1 мм3) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
Применение
режим дозирования у взрослых и детей определяют индивидуально в зависимости от состояния больного.
При проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначают по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки.
Грастим можно вводить ежедневно путем п/к инъекций в дозе 5-12 мкг на 1 кг массы тела или непродолжительных (30 мин) в/в капельных инфузий в 5% р-ре глюкозы в дозе 5-10 мкг на 1 кг массы тела.
Грастим можно вводить ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не достигнет ожидаемых значений. Продолжительность лечения может составлять до 14 дней в зависимости от типа, доз и схемы проведения цитотоксической химиотерапии.
На фоне проведения цитотоксической химиотерапии увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов отмечают обычно через 1-2 дня после начала лечения Грастимом. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не нормализуется. Не рекомендуется отменять Грастим преждевременно до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофильных гранулоцитов.
При миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга начальную дозу 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводят в/в капельно на протяжении 30 мин или 24 ч, или 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем непрерывной п/к инфузии на протяжении 24 ч. Грастим необходимо развести в 20 мл 5% р-ра глюкозы; первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии или пересадки костного мозга. Эффективность и безопасность применения Грастима свыше 28 дней у больных после пересадки костного мозга и у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, не установлены.
После максимального уменьшения числа нейтрофильных гранулоцитов суточную дозу следует скорригировать с учетом динамики их количества: если количество нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм3 на протяжении 3 дней подряд, дозу Грастима снижают до 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки; потом, если абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов превысит 1000 в 1 мм3 также на протяжении 3 дней, лечение Грастимом прекращают. Если в процессе лечения абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов уменьшается <1000 в 1 мм3, дозу Грастима следует повысить снова соответственно приведенной схеме.
Для активации КПГКП, которая проводится в качестве самостоятельной терапии, вводят по 1 000 000 ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем беспрерывной 24-часовой в/в инфузии или п/к введения 1 раз в сутки на протяжении 6 дней подряд (для инфузий Грастим разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы). Рекомендуется проводить 3 лейкофереза подряд - на 5, 6 и 7-й дни.
Для мобилизации КПГКП после миелосупрессивной химиотерапии вводят по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки путем ежедневных инъекций начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормы. Лейкоферез следует проводить на протяжении периода, когда абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов увеличивается с <500 до >5000 в 1 мм3. Больным, которым не проводили интенсивную химиотерапию, достаточно одного лейкофереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкоферезы.
При врожденной нейтропении Грастим вводят в начальной дозе 1 200 000 ЕД (12 мкг) на 1 кг массы тела в сутки п/к однократно или распределяя суточную дозу на несколько введений.
При идиопатической или периодической нейтропении - по 500 000 ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела в сутки п/к однократно или в несколько введений.
Больным с тяжелой хронической нейтропенией Грастим следует вводить ежедневно п/к до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не будет стабильно превышать 1500 в 1 мм3. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную поддерживающую дозу. Для поддержания необходимого числа нейтрофильных гранулоцитов требуется продолжительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или вдвое снизить в зависимости от реакции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1-2 нед можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне 1500-10 000 в 1 мм3. У больных с тяжелыми инфекциями можно применять схему с более быстрым повышением дозы. В клинических исследованиях у 97% больных, которые положительно реагировали на лечение, полный терапевтический эффект отмечали при применении препарата в дозах до 24 мкг/кг в сутки. Не установлена безопасность применения Грастима при продолжительном лечении больных с тяжелой формой хронической нейтропении в дозах, превышающих 24 мкг/кг в сутки.
Противопоказания
повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата, тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями.
Побочные эфекты
у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, лечение Грастимом часто сопровождается болью в костях и мышцах. В большинстве случаев боль устраняется приемом ненаркотических анальгетиков. Часто отмечают обратимое, дозозависимое, и как правило, слабо- или умеренно выраженное повышение концентрации ЛДГ, ЩФ, уровня мочевой кислоты и ?-глутамилтрансферазы в крови. В единичных случаях возникает нарушение мочевыделения, снижение АД.
Количество лейкоцитов 100 000 в 1 мм3 и выше отмечали менее чем у 5% больных, которые получали Грастим в дозах, превышавших 300 000 ЕД (3 мкг) в сутки. О любых негативных эффектах, непосредственно связанных с таким высоким лейкоцитозом, не сообщалось.
Грастим не повышал частоту побочных эффектов при цитотоксической химиотерапии. Такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, алопеция, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, головная боль, кашель, кожная сыпь, общая слабость, боль в горле, запор, с одинаковой частотой отмечались у больных, которые получали Грастим и химиотерапию или плацебо и химиотерапию.
Иногда у больных, которые получали высокодозовую химиотерапию с последующей аутологичной пересадкой костного мозга, отмечали сосудистые нарушения (тромбоз вен и нарушения водно-электролитного баланса), однако их связь с применением Грастима не установлена.
Известны единичные случаи развития аллергических реакций, причем половина из них возникала при введении первой дозы. Эти случаи чаще отмечали после в/в введения препарата.
У больных с тяжелой формой хронической нейтропении описаны побочные эффекты при применении Грастима. Наиболее часто возникали боль в костях и генерализованная костно-мышечная боль, спленомегалия, тромбоцитопения; головная боль и диарея в начале лечения Грастимом; анемия и носовые кровотечения при продолжительном использовании препарата.
Побочные эффекты, вероятно, обусловленные применением Грастима, отмечали менее чем у 2% больных с тяжелой формой хронической нейтропении, они проявлялись реакциями в месте инъекции, гепатомегалией, артралгией, выпадением волос, остеопорозом, кожной сыпью, васкулитом, протеинурией и гематурией.
Особые указания
G-CSF способствует росту миелоидных клеток in vitro. Аналогичный эффект in vitro может наблюдаться и для некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения Грастима у больных с миелодисплазией, острым и хроническим миелолейкозом не установлена. В связи с возможностью потенцирования опухолевого роста применять Грастим при злокачественных заболеваниях миелоидного характера и при любом миелопролиферативном заболевании следует с осторожностью.
В период терапии Грастимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов: если оно превысит 50 000 в 1 мм3, лечение препаратом следует немедленно прекратить; если препарат применяют для мобилизации КПГКП, лечение прекращают при количестве лейкоцитов более 100 000 в 1 мм3.
Особой осторожности следует придерживаться при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию. Монотерапия Грастимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией, тем не менее дает возможность применять химиопрепараты в более высоких дозах, вследствие чего повышается риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатель гематокрита. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных схем, которые способны вызвать тяжелую тромбоцитопению.
Особое внимание следует уделять диагностике тяжелых форм хронической нейтропении. Перед лечением необходимо провести развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследования морфологического состава костного мозга и кариотипа.
Если у больных с синдромом Костнера выявляют цитогенетические нарушения, следует тщательно взвесить риск и пользу от продолжения терапии Грастимом; при выявлении миелодиспластического синдрома или лейкоза лечение препаратом следует прекратить. Больным с синдромом Костнера рекомендуется каждые 12 мес проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Необходимо контролировать количество тромбоцитов в периферической крови, особенно в течение первых недель лечения Грастимом. Если у больного выявлена тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно <100 000 в 1 мм3), следует решить вопрос о временном прекращении лечения или снижении дозы. Спленомегалия является прямым следствием лечения Грастимом, поэтому необходимо регулярно проводить пальпацию живота. При снижении дозы препарата спленомегалия перестает прогрессировать; у 3% больных потребовалось проведение спленэктомии. В небольшом количестве случаев у пациентов выявляли гематурию и протеинурию. Для контроля за ними необходимо регулярно проводить лабораторное исследование мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоимунной нейтропенией не установлена.
У больных, которые в прошлом получали активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации КПГКП до рекомендованного уровня (2·106 СD34-положительных клеток/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов. Некоторые цитостатики особенно токсичны в отношении КПГКП и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если их назначали в течение продолжительного периода до попытки мобилизации КПГКП, могут снижать ее эффективность. Тем не менее применение мелфалана, кармустина и карбоплатина вместе с Грастимом оказалось эффективным при активации КПГКП. Если планируется пересадка КПГКП, рекомендуется проведение мобилизации стволовых клеток в начале курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до применения высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации не соответствуют вышеприведенным критериям, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, которые не требуют использования клеток-предшественников.
Больным с остеопорозом и сопутствующей патологией скелета, которые получают постоянное лечение Грастимом на протяжении 6 мес и более, показано проведение денситометрического контроля костной ткани.
Исследования по применению Грастима у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не проводили, поэтому назначать его для лечения этой группы больных не рекомендуется.
Эффект Грастима у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучали. Грастим увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов путем воздействия прежде всего на их клетки-предшественники. Поэтому у больных со сниженным содержанием клеток-предшественников (например, у получавших интенсивную лучевую и химиотерапию) степень увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов может быть ниже. Влияние Грастима на реакцию "трансплантат против хозяина" не установлено.
Безопасность применения Грастима в период беременности не установлена, поэтому следует сопоставлять ожидаемый терапевтический эффект для будущей матери с потенциальным риском для плода. Неизвестно, проникает ли Грастим в грудное молоко, поэтому применять его в период кормления грудью не рекомендуется.
Взаимодействие
разбавленный Грастим может адсорбироваться стеклом и пластмассами; однако разбавленный в соответствии с рекомендациями препарат совместим со стеклом и некоторыми пластмассами, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом. Если Грастим разводят до концентрации менее 1 500 000 ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в р-р следует добавить альбумин плазмы крови человека, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме р-ра 20 мл суммарные дозы Грастима меньше 3 000 000 ЕД (30 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл р-ра альбумина плазмы крови человека. Ни в коем случае не рекомендуется разводить препарат до конечной концентрации менее 200 000 ЕД (2 мкг) в 1 мл.
Не установлена безопасность и эффективность введения Грастима в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Учитывая чувствительность быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Грастим в интервале 24 ч до и после введения этих препаратов не рекомендуется.
Передозировка
симптомы передозировки Грастима не описаны. Через 1-2 дня после прекращения лечения препаратом количество циркулирующих нейтрофильных гранулоцитов обычно уменьшается на 50%, а через 1-7 дней - возвращается к нормальным показателям.
Условия хранения
при температуре 2-8 °С. Не замораживать. Грастим не следует разбавлять солевыми р-рами; при необходимости можно разводить в 5% р-ре глюкозы.
Разбавленные р-ры Грастима следует готовить не ранее чем за 24 ч до использования и хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С. Флаконы с препаратом можно использовать лишь для одноразового введения.
