Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Иммунологические и биологические свойства. Хумира (адалимумаб) — это рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична человеческому.
Хумира обладает специфичностью и высокой степенью сродства к растворимому фактору некроза опухоли (ФНО-α), но не связывается с лимфотоксином (ФНО-β).
Адалимумаб нейтрализует биологические эффекты ФНО, блокируя его взаимодействие с р55 и р75 рецепторами ФНО на поверхности клетки. ФНО — это естественный цитокин, участвующий в физиологических воспалительных и иммунных реакциях организма. Уровень ФНО повышается в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите, ювенильном ревматоидном артрите, псориатическом артрите и анкилозирующем спондилоартрите. ФНО играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушении суставных тканей, характерных для этих заболеваний. Также повышен уровень ФНО в псориатических бляшках. Применение Хумиры при бляшечной форме псориаза может предотвратить утончение эпидермиса и его инфильтрацию воспалительными клетками. Взаимосвязь между этими фармакодинамическими эффектами и механизмом(-ами), посредством которых Хумира проявляет свою клиническую эффективность, не известна.
Адалимумаб модулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО, включая изменения уровня молекул адгезии, отвечающих за миграцию лейкоцитов (ЕLАМ-1, VCAM-1 и ICAM-1 при ІС50 1–2•10–10 М).
Фармакодинамика. У пациентов с ревматоидным артритом применение Хумиры приводило к быстрому снижению, по сравнению с первоначальными параметрами, уровня острофазовых показателей воспаления (СРБ, СОЭ) и цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-6). Быстрое снижение уровня СРБ наблюдалось и у пациентов с болезнью Крона. Также отмечено снижение уровней матриксных металлопротеиназ (ММР-1 и ММР-3) в плазме крови, вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща. При ревматоидном и псориатическом артрите и анкилозирующем спондилоартрите часто наблюдается от легкой до умеренной степени тяжести анемия и лимфоцитопения, а также повышение количества нейрофильных гранулоцитов и тромбоцитов. При применении Хумиры обычно наблюдается улучшение этих гематологических показателей.
Фармакокинетика. Абсорбция. После однократного п/к введения 40 мг Хумиры абсорбция и распределение адалимумаба были медленными, с достижением Cmax в плазме крови приблизительно через 5 дней после введения. Средняя абсолютная биодоступность адалимумаба составляла 64%.
Распределение и выведение. Фармакокинетику адалимумаба после однократного в/в введения в дозах 0,25–10 мг/кг массы тела изучали в нескольких исследованиях. Объем распределения (Vss) составлял 4,7–6,0 л, что свидетельствует о примерно равном распределении адалимумаба между сосудистым и внесосудистым пространством. Адалимумаб выводится медленно; клиренс адалимумаба обычно не превышает 12 мл/ч.
Средний заключительный T½ адалимумаба составлял примерно 2 нед (10–20 сут). Клиренс и T½ адалимумаба были относительно неизменными в диапазоне узучаемых доз, а заключительные T½ при в/в и п/к введении препарата сходны. Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите составляла 31–96% уровня в плазме крови.
Фармакокинетика адалимумаба в равновесном состоянии. Кумуляцию адалимумаба изучали на основании T½ после п/к введения Хумиры в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед. Равновесные концентрации составляли от 5 мкг/мл (без сочетанного применения метотрексата) до 8–9 мкг/мл (с метотрексатом). Концентрация адалимумаба в плазме крови в равновесном состоянии возрастала почти пропорционально п/к введенной дозе 20, 40, 80 мг 1 раз в 2 нед или 1 раз в неделю. В более продолжительных исследованиях ( 2 лет) изменений клиренса адалимумаба с течением времени не выявлено.
У пациентов с псориазом средняя равновесная концентрация составляла 5 мкг/мл при монотерапии адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед.
Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных свидетельствуют, что при сочетанном применении метотрексата изменяется видимый клиренс адалимумаба (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Как ожидалось, наблюдалась тенденция к повышению видимого клиренса адалимумаба при увеличении массы тела и в присутствии антиадалимумабных антител.
У здоровых добровольцев и у пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетичексие параметры адалимумаба идентичны.
Фармакокинетические параметры не изменяются в зависимости от пола, расы.
Показания
ревматоидный артрит (для уменьшения выраженности симптомов заболевания, индукции основного клинического ответа и клинической ремиссии, для замедления прогрессирования структурного повреждения суставов и улучшения функционального состояния у взрослых пациентов с ревматоидным артритом средней и высокой степени активности). Хумиру можно применять в виде монотерапии или сочетанно с метотрексатом или другими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами (DMARDs);
ювенильный ревматоидный артрит (для уменьшения выраженности симптомов заболевания у детей в возрасте старше 4 лет при полиартикулярном варианте средней и высокой степени активности). Хумиру можно применять сочетанно с метотрексатом или в виде монотерапии;
псориатический артрит (для уменьшения выраженности симптомов артрита в активной фазе заболевания, для замедления прогрессирования повреждений периферических суставов у пациентов с симметричной полиартикулярной формой заболевания и для улучшения функционального состояния суставов). Хумиру можно применять в виде монотерапии или сочетанно с метотрексатом или другими болезньмодифицирующими противоревматическими препаратами (DMARDs).
анкилозирующий спондилит (для уменьшения выраженности симптомов в активной фазе заболевания);
болезнь Крона (для уменьшения выраженности симптомов заболевания, для индукции и поддержки клинической ремиссии у взрослых пациентов с болезнью Крона средней и высокой степени активности при неэффективности традиционной терапии, а также при отсутствии клинического эффекта при применении инфликсимаба или при его непереносимости);
бляшечная форма псориаза (для лечения взрослых пациентов со среднетяжелой или тяжелой формой заболевания, которым необходима системная терапия или фототерапия при отсутствии показаний для других видов системного лечения).
Применение
ревматоидный артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилит: рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в 2 нед подкожно. Во время терапии Хумирой можно продолжать применять метотрексат, ГКС, салицилаты, анальгетики и другие НПВП или другие болезнь-модифицирующие противоревматические препараты (DMARDs).
При монотерапии адалимумабом (без метотрексата) может возникнуть необходимость в повышении частоты введения препарата до 40 мг 1 раз в неделю п/к.
Ювенильный ревматоидный артрит: рекомендуемая доза (данные ЕМЕА) для детей в возрасте старше 13 лет составляет 40 мг 1 раз в 2 нед, вводимая п/к. Рекомендуемая доза (данные FDA) для детей в возрасте старше 4 лет зависит от массы тела: 15–30 кг — применяют по 20 мг 1 раз в 2 нед п/к, при массе тела 30 кг — 40 мг 1 раз в 2 нед п/к. Лекарственная форма препарата Хумира в дозе 20 мг в Украине не зарегистрирована. По имеющимся данным, клинический эффект обычно наступает в течение 12 нед лечения, при отсутствии эффекта в течение указанного времени, следует рассмотреть необходимость продления терапии. Во время терапии Хумирой можно продолжать применять метотрексат, ГКС, салицилаты, анальгетики и другие НПВП.
Болезнь Крона: для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 80 мг (1-й день), с последующим снижением дозы до 40 мг через 2 нед (15-й день), п/к. При необходимости более быстрого клинического эффекта первоначально применяют 160 мг в 1-й день (вводят п\\\\к 40 мг препарата 4 раза в сутки или 40 мг 2 раза в сутки в течение 2 сут), через 2 нед (15-й день) применяют п/к 80 мг препарата (следует иметь в виду, что при такой схеме индукции ремиссии риск развития побочных реакций повышается). Через 2 нед (29-й день) начинают поддерживающее лечение — п/к введение 40 мг 1 раз в 2 нед. Во время терапии Хумирой можно продолжать применять аминосалицилаты, ГКС и/или иммуносупрессивные препараты (6-меркаптопурин и азатиоприн). При снижении клинического эффекта в некоторых случаях может понадобиться увеличение частоты введения препарата — 40 мг 1 раз в неделю п/к.
При отсутствии клинического эффекта на 4-й неделе лечения продолжают поддерживающую терапию до 12 нед. Следует рассмотреть необходимость продления терапии 12 нед при отсутствии улучшения состояния пациента.
При поддерживающей терапии дозу ГКС снижают.
Бляшечная форма псориаза: рекомендуемая начальная доза составляет 80 мг, через 1 нед применяют 40 мг п/к. Поддерживающая терапия — 40 мг 1 раз в 2 нед п/к. Следует рассмотреть необходимость продления терапии 16 нед при отсутствии положительной динамики в состоянии пациента.
Прерывание лечения. Существующие данные свидетельствуют о том, что повторное применение Хумиры после 70-дневного и более перерыва в лечении приводит к возобновлению такого же самого клинического эффекта и не сказывается на безопасности применения препарата.
Введение. Хумира применяется под наблюдением врача. По рекомендации врача пациент может самостоятельно вводить препарат после обучения технике п/к введения.
Рекомендуемые участки для самостоятельного введения — поверхность бедер и живота. Места инъекций следует постоянно изменять. Не следует вводить препарат в участки с чувствительной кожей, кровоподтеками, гиперемией или инфильтрацией кожи.
Как и другие препараты для парентерального применения, р-р перед введением необходимо осмотреть на наличие посторонних частиц, изменение цвета и прозрачности. Хумиру нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами. Неиспользованный р-р и шприц после применения утилизируют.
Противопоказания
повышенная чувствительность к адалимумабу или другому компоненту препарата.
Относительные противопоказания: активная форма туберкулеза или другие инфекции тяжелой степени (сепсис, оппортунистические инфекции).
Побочные эфекты
В течение клинических исследований
В течение клинических исследований 4,5% пациентов, получавших Хумиру, и 4,5% пациентов из контрольной группы прекратили лечение из-за побочных реакций.Ожидается, что примерно у 15% пациентов могут возникнуть реакции в месте введения, как одна из наиболее частых побочных реакций, наблюдавшихся в ходе применения адалимумаба в контролируемых клинических исследованиях.В таблице 1 представлены побочные реакции, наблюдавшиеся при клинических исследованиях у пациентов с РА, ЮРА, ПсА, АС, БК или псориазом. Побочные реакции, возможно, связанные с применением адалимумаба, распределены по органам и системам и по частоте возникновения (свыше 10% — очень часто, 1–10% — часто; 0,1–1% — нечасто, 0,01–0,1% — редко).Таблица 1
Особые указания
Инфекции. Возможно развитие тяжелых бактериальных, микобактериальных, инвазивных грибковых (диссеминированный или экстрапульмональный гистоплазмоз, аспергиллез, кокцидиомикоз), вирусных или других оппортунистических инфекций при применении блокаторов ФНО. Также есть данные о развитии сепсиса, редко — туберкулеза, кандидоза, листериоза и пневмоцистной пневмонии при применении антагонистов ФНО, включая Хумиру. В клинических исследованиях наблюдались и другие инфекции тяжелой степени: пневмония, пиелонефрит, септический артрит и септицемия. Есть данные о случаях госпитализации таких пациентов (в том числе с летальным исходом). Большинство тяжелых инфекций развилось на фоне основного заболевания и применения иммуносупрессивных средств. Не следует применять Хумиру у пациентов с активным инфекционным процессом, включая хронические или очаговые инфекции до достижения стабилизации процесса. У пациентов, контактных в отношении туберкулеза или вернувшихся из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом или эндемических в отношении микоза зон (гистоплазмоз, коккцидоидомикоз или бластомикоз), следует оценить соотношение польза/риск до начала применения Хумиры.
Как и при применении других антагонистов ФНО, следует наблюдать за состоянием пациента относительно развития инфекций (в том числе туберкулеза) до, во время и после лечения Хумирой в течение 5 мес (время элиминации адалимумаба).
Особого внимания требуют пациенты,у которых во время лечения Хумирой развилась новая инфекция. Лечение прекращают при развитии тяжелой инфекции или сепсиса и применяют соответствующие противомикробные или антимикотические препараты до стабилизации инфекционного процесса.
Следует с особой осторожностью применять Хумиру у пациентов с рекуррентными инфекциями, преморбидными состояниями, при применении иммуносупрессантов ввиду повышения склонности к развитию инфекций.
Туберкулез. В клинических исследованиях Хумиры и других подобных препаратов зарегистрированы случаи развития туберкулеза, но частота реактивации туберкулеза повышалась преимущественно при применении Хумиры в дозах, превышавших рекомендуемые.
Перед началом лечения Хумирой всех пациентов необходимо обследовать для исключения активной и неактивной (латентной) формы туберкулеза. Обследование должно включать подробный анамнез, в том числе сведения о возможных контактах с больными туберкулезом и о ранее проводимой или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Обязательным является проведение всем пациентам до начала терапии в/к туберкулинового теста (проба Манту) и рентгенографии грудной клетки. В случае отрицательного результата пробы Манту, ее рекомендуется повторить через 1–3 нед. Положительным результатом в/к туберкулинового теста считается появление инфильтрата (папулы) диаметром ≥5 мм (без учета ранее проведенной вакцинации БЦЖ). Следует учитывать возможность невыявленного латентного туберкулеза у пациентов, вернувшихся из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом или контактирующих с больным активным туберкулезом. Терапия Хумирой не проводится при активной форме туберкулеза.
В случае латентного туберкулеза до начала терапии Хумирой проводят специфическое профилактическое лечение. Следует взвесить необходимость применения противотуберкулезного лечения до начала терапии Хумирой у пациентов, имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции, но у которых получен отрицательный результат теста на латентный туберкулез. Решение о начале противотуберкулезной терапии у этих пациентов принимают после консультации с фтизиатром и оценки риска развития латентного туберкулеза и безопасности противотуберкулезного лечения. Специфическое лечение латентного туберкулеза снижает риск реактивации туберкулеза при терапии препаратом Хумира. Однако активный туберкулез развивался также у пациентов с отрицательными результатами скрининга на латентную туберкулезную инфекцию, получавших Хумиру, а у некоторых пациентов, предварительно получавших лечение по поводу латентного или активного туберкулеза, активный туберкулез развивался во время лечения блокаторами ФНО. Во время применения Хумиры пациентов следует обследовать на предмет появления симптомов активного туберкулеза, учитывая возможность получения ложноотрицательных результатов тестов на латентный туберкулез (у тяжелых больных и у иммуноскомпрометированных пациентов). Все пациенты должны быть предупреждены о необходимости консультации врача при появлении начальных симптомов туберкулеза (постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрилитет).
Оппортунистические инфекции. При лечении Хумирой сообщалось о развитии оппортунистических инфекций. Иногда такие инфекции своевременно не диагностировались, что приводило к позднему началу лечения и иногда — к летальному исходу. При терапии блокаторами ФНО пациенты более подвержены развитию тяжелых грибковых инфекций (гистоплазмоз, коккцидоидомикоз, бластомикоз, аспергиллез, кандидоз и др.). Всех пациентов при развитии лихорадки, недомогания, уменьшения массы тела, гипергидроза, кашля, одышки и/или инфильтратов в легких или других признаков системного заболевания тяжелой степени (с шоком или без) следует немедленно обследовать на предмет выявления возбудителей оппортунистических инфекций. Ввиду повышенного риска развития гистоплазмоза или других инвазивных грибковых инфекций проводят эмпирическую антимикотическую терапию до определения возбудителя. Рекомендуется прекратить применение блокатора ФНО при развитии тяжелой грибковой инфекции до тех пор, пока инфекционный процесс не будет контролируемым.
Реактивация гепатита В. Применение блокаторов ФНО может сопровождаться реактивацией вируса гепатита В (HBV) у инфицированных пациентов, являющихся носителями этого вируса. Описаны несколько случаев летального исхода вследствие реактивации вируса гепатита В при применении блокаторов ФНО. В большинстве случаев активизация HBV наблюдалась у пациентов, получающих помимо блокаторов ФНО, сопутствующую иммуносупрессивную терапию. Пациенты, относящиеся к группе риска по гепатиту В, должны быть тщательно обследованы на предмет наличия у них HBV перед назначением моноклональных антител к ФНО. Вопрос о назначении носителям HBV терапии блокаторами ФНО должен решаться с учетом возможного риска для пациента. В случае назначения носителю HBV терапии моноклональными антителами к ФНО пациент должен находиться под тщательным наблюдением на протяжении всего курса терапии и несколько месяцев после его завершения. Если на фоне применения Хумиры произошла реактивация вируса гепатита В, необходимо прекратить лечение Хумирой и начать соответствующую противовирусную терапию.
Неврологические нарушения. При применении Хумиры и других блокаторов ФНО сообщалось о единичных случаях появления или обострения клинических симптомов и/или радиографических признаков демиелинизирующих заболеваний, включая рассеянный склероз. До применения Хумиры при демиелинизирующих заболеваниях ЦНС следует оценить соотношение польза/риск.
Злокачественные новообразования. В контролируемых исследованиях частота злокачественных новообразований у пациентов, получавших моноклональные антитела к ФНО, была выше, чем у пациентов контрольных групп. Общая численность пациентов, получавших плацебо, и длительность их наблюдения были меньше численности и срока наблюдения пациентов, получавших блокаторы ФНО, что не позволяет сделать определенные выводы. Кроме того, риск развития лимфомы повышен при ревматоидном артрите высокой степени активности, что затрудняет оценку риска ее развития на фоне лечения. В течение длительных открытых клинических исследований Хумиры общая частота возникновения злокачественных новообразований была аналогична таковой, которую можно было бы ожидать для общей популяции с такими же возрастными, половыми и расовыми параметрами. Однако нельзя исключать вероятный риск развития лимфом или других злокачественных новообразований при применении антагонистов ФНО.
В клинических исследованиях адалимумаба при ювенильном ревматоидном артрите злокачественных новообразований не выявлено.
В постмаркетинговой практике очень редко при применении адалимумаба сообщалось о развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы, при этом большинство пациентов ранее получали терапию инфликсимабом в комбинации с азатиоприном или 6-меркаптопурином по поводу болезни Крона. Причинная связь между развитием гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы и применением адалимумаба остается невыясненной.
Нет клинических исследований по применению Хумиры у пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе, а также в отношении продолжения терапии при возникновении злокачественного новообразования, что следует учитывать при принятии решения о применении Хумиры у таких пациентов.
У всех пациентов, особенно при интенсивной иммуносупрессивной терапии в анамнезе, или у пациентов с псориазом, которым проводилась фототерапия, следует исключить наличие злокачественного заболевания кожи до и во время применения Хумиры.
Аллергия. Во время клинических исследований тяжелые аллергические реакции при применении Хумиры, возникали редко. При постмаркетинговом применении препарата о тяжелых аллергических реакциях, включая анафилаксию, сообщалось очень редко. При возникновении анафилактической или другой тяжелой аллергической реакции применение Хумиры необходимо немедленно прекратить и начать соответствующую терапию. Колпачок иглы шприца содержит латекс, который может вызывать тяжелую аллергическую реакцию.
Гематологические нарушения. При лечении блокаторами ФНО описаны редкие случаи панцитопении, включая апластическую анемию. При назначении Хумиры нежелательные явления со стороны системы кроветворения, включая клинически значимые тромбоцитопению, лейкопению, регистрировали нечасто; связь их с Хумирой остается невыясненной. Пациенты должны быть немедленно проконсультированы врачом при появлении на фоне лечения Хумирой симптомов нарушений со стороны крови (стойкая лихорадка, кровоподтеки, кровоточивость, бледность кожных покровов). При подтверждении выраженных изменений со стороны состава крови следует рассмотреть вопрос об отмене Хумиры.
Иммуносупрессия. Во время клинических исследований Хумиры у пациентов с ревматоидным артритом не выявлено признаков угнетения реакций гиперчувствительности замедленного типа, снижения уровня Ig или изменений числа эффекторных T-клеток, B-клеток и NK-клеток, моноцитов/макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов.
Вакцинация. Во время применения Хумиры можно проводить вакцинацию, за исключением применения живых вакцин. Нет данных о возможности инфицирования при вакцинации живыми вакцинами на фоне лечения Хумирой. При ювенильном ревматоидном артрите рекомендуют, по возможности, провести все необходимые прививки согласно календарному плану до начала терапии Хумирой.
Хроническая сердечная недостаточность. Применение Хумиры не исследовалось, однако в клинических исследованиях другого антагониста ФНО отмечено повышение частоты прогрессирования хронической сердечной недостаточности и развития новых ее случаев. Случаи прогрессирования сердечной недостаточности описаны также у больных, получавших Хумиру. С осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением следует назначать Хумиру пациентам с сердечной недостаточностью.
Аутоиммунные процессы. Терапия Хумирой может обусловить появление аутоантител. Влияние длительного применения Хумиры на развитие аутоиммунных заболеваний не известно. При возникновении симптомов волчаночноподобного синдрома лечение Хумирой необходимо прекратить.
Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции печени или почек. Применение Хумиры не исследовалось, поэтому нет рекомендаций в отношении коррекции дозы.
Период беременности и кормления грудью. Нет клинических данных по применению Хумиры в период беременности, поэтому не рекомендуется применять препарат без крайней необходимости. У женщин репродуктивного возраста на период лечения и в течение не менее 5 мес после последней инъекции Хумиры используют контрацептивные методы.
Не известно, экскретируется ли адалимумаб в грудное молоко и всасывается ли после приема внутрь. Учитывая то, что Ig проникают в грудное молоко, рекомендуется прекратить кормление грудью во время и после лечения Хумирой (учитывая важность терапии для матери). Кормление грудью разрешается не ранее, чем через 5 мес после последней инъекции Хумиры.
Дети. Применение Хумиры у детей в возрасте младше 4 лет не исследовалось. Имеются ограниченные данные по применению Хумиры у детей с массой тела ≤15 кг. Безопасность и эффективность применения Хумиры у детей по другим показаниям (отличным от ювенильного ревматоидного артрита) не установлены.
Взаимодействие
Применение с анакинрой. В клинических исследованиях при сочетанном применении анакинры и блокатора ФНО этанерцепта было отмечено развитие инфекций тяжелой степени при отсутствии дополнительного клинического эффекта по сравнению с монотерапией этанерцептом. Учитывая характер нежелательных явлений, развивавшихся при комбинированной терапии анакинрой и этанерцептом, сходных эффектов можно ожидать при лечении анакинрой в сочетании с другими блокаторами ФНО. В связи с этим комбинированная терапия адалимумабом и анакинрой не рекомендуется.
Применение с абатасептом. При сочетанном применении антагониста ФНО и абатасепта повышался риск развития инфекций, в том числе тяжелой степени, по сравнению с монотерапией антагонистом ФНО, причем без терапевтических преимуществ. Таким образом, сочетанное применение антагонистов ФНО и абатасепта не рекомендуется.
При сочетанном применении Хумиры и метотрексата никаких статистически значимых изменений в профилях концентрации метотрексата в плазме крови не выявлено, поэтому нет необходимости в коррекции дозы Хумиры или метотрексата.
Взаимодействие между Хумирой и другими препаратами (не метотрексатом) не исследовалось. В клинических исследованиях не наблюдалось никаких взаимодействий при применении Хумиры с сульфасалазином, гидрохлорохином, лефлуномидом, препаратами золота, ГКС, салицилатами, анальгетиками и другими НПВП.
Передозировка
максимальная переносимая человеком доза Хумиры не установлена. При передозировке необходимо наблюдение за состоянием пациента в отношении развития признаков побочных эффектов. Терапия симптоматическая.
Условия хранения
при температуре 2–8 °C (в холодильнике). Не замораживать!
