Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Климен относится к комбинированным двухфазным эстроген-гестагенным гормональным препаратам, предназначенным для профилактики и лечения осложнений климактерического периода и эстрогенной недостаточности. Препарат содержит эстроген - эстрадиола валерат, являющийся пролекарством природного 17 ?-эстрадиола человека и ципротерона ацетат - синтетическое производное гидроксипрогестерона с прогестагенными, антигонадотропными и антиандрогенными свойствами.
Состав и циклическая схема применения препарата, включающего прием только эстрогена в течение 11 дней и эстроген-прогестагенной комбинации на протяжении 10 дней с дальнейшим 7-дневным перерывом в терапии, обусловливает у женщины с неудаленной маткой восстановление менструального цикла (при условии регулярного приема препарата).
Во время приема Климена овуляция не угнетается, но оказывается существенное влияние на эндогенную выработку гормонов. Благодаря тому, что Климен - препарат для циклической терапии, его можно применять молодым пациенткам для установления и регулирования цикла, а также женщинам в перименопаузальный период для лечения нерегулярных кровотечений.
С началом климактерического периода снижение, а потом и прекращение синтеза эстрогенов в яичниках может приводить к нарушению терморегуляции. Это способствует появлению приливов жара, сочетающихся с нарушениями сна и усиленным потоотделением. Появляются признаки инволюции кожи и слизистых оболочек (особенно в области половых органов). Менее специфичны, но часто отмечают как составляющие климактерического синдрома, такие симптомы: жалобы на стенокардию, ощущение сильного сердцебиения, раздражительность, нервозность, упадок сил и снижение способности к сосредоточению, забывчивость, потеря либидо, боль в суставах и мышцах. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) сводит к минимуму большинство из этих симптомов, обусловленных дефицитом эстрадиола у женщин в климактерический период.
ЗГТ препаратом Климен снижает резорбцию костной массы, задерживает или останавливает процесс ее потери, который отмечают в постменопаузальный период. Доказано, что длительная ЗГТ снижает риск переломов дистальных костей у женщин в постменопаузальный период. В случае прекращения приема ЗГТ костная масса уменьшается со скоростью, присущей началу постменопаузального периода. ЗГТ также положительно влияет на содержание коллагена в коже и на ее плотность, чем задерживает процесс образования морщин.
Кроме того, антиандрогенные свойства ципротерона ацетата обусловливают положительное влияние Климена на андрогенозависимые осложнения (например акне, себорею, андрогенетическую алопецию).
ЗГТ с применением Климена меняет липидный профиль. Препарат снижает уровень общего ХС и ХС ЛПНП и может повышать уровни ХС ЛПВП и ТГ. Благодаря отсутствию у ципротерона ацетата андрогенных свойств он не противодействует метаболическим эффектам эстрогена. Выявлено, что эти положительные эффекты особенно выражены у женщин со значительными изменениями в сторону атерогенных липопротеинов.
Дополнительное включение прогестагена в режим заместительной терапии эстрогенами по крайней мере на 10 дней в каждом цикле снижает риск гиперплазии эндометрия и соответственно риск развития аденокарциномы у женщин с маткой. Включение прогестагенов в заместительную терапию эстрогенами не влияет на эффективность эстрогенов.
Базируясь на данных исследований с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов из медроксипрогестерона ацетата, предполагается, что заболеваемость раком толстого кишечника у женщин, получающих ЗГТ, снижается. В исследованиях при монотерапии конъюгированными эквинными эстрогенами снижения этого риска не отмечали.
Эстрадиола валерат
Эстрадиола валерат быстро и полностью всасывается. Стероидный эстер расщепляется на эстрадиол и валерьяновую кислоту во время адсорбции и первого прохождения через печень. Одновременно эстрадиол проходит дальнейший путь метаболизма - до эстрона, эстриола и эстрона сульфата. Только около 3% эстрадиола является биодоступными после перорального приема препарата. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.
Максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови, составляющая 30 пкг/мл, достигается на протяжении 4-9 ч после приема драже. Эстрадиол связывается с альбуминами и глобулинами, связывающими половые гормоны (ГСПГ). Несвязанная часть эстрадиола в сыворотке крови составляет около 1-1,5%, а 30-40% связано с ГСПГ.
Метаболизм экзогенно введенного эстрадиола валерата происходит тем же путем, что и эндогенного эстрадиола. Эстрадиол главным образом метаболизируется в печени, а также вне ее (например в кишечнике, почках, скелетных мышцах и органах-мишенях).
Метаболиты эстрадиола выводятся из организма в основном в виде сульфатов и глюкуронидов с мочой.
Уровни эстрадиола в сыворотке крови в 2 раза выше после многократного приема, чем после употребления одноразовой дозы. После окончания приема Климена уровни эстрадиола и эстрона, отмечающиеся в начале лечения, восстанавливаются уже на протяжении следующих 2-3 дней.
Ципротерона ацетат
После перорального приема ципротерона ацетат быстро и полностью всасывается. Его абсолютная биодоступность составляет около 88% принятой дозы.
После однократного приема 1 мг максимальная концентрация ципротерона ацетата в плазме крови (около 8 нг/мл) достигается приблизительно через 1-2 ч. В дальнейшем концентрация препарата в плазме снижается двухфазно с периодами полувыведения 0,8 ч и 2,3 дня.
Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбуминами плазмы крови. Приблизительно 3,5-4% общей концентрации гормона остается в несвязанном состоянии.
Пути метаболизма ципротерона ацетата различные, включая гидроксилирование и конъюгацию. Основной метаболит в плазме крови - 15?-гидроксипроизводное.
Общая скорость клиренса ципротерона ацетата из плазмы крови составляет 3,6 мл/мин/кг. Период полувыведения метаболитов из плазмы крови -1,7 дня.
Учитывая длинный период полувыведения ципротерона ацетата из сыворотки крови, его кумуляцию в сыворотке крови можно отмечать на протяжении одного цикла терапии с коэффициентом 2-2,5.
Данные доклинических исследований
Эстрадиола валерат
Профиль токсичности эстрадиола валерата хорошо изучен. Нет доклинических данных, дополняющих информацию относительно безопасности эстрадиола валерата, указанных в разделах инструкции для медицинского применения препарата.
Ципротерона ацетат
Системная токсичность
Данные стандартных доклинических исследований токсичности при многократном применении ципротерона ацетата не указывают на существование специфического риска для людей.
Генотоксичность и канцерогенность
Признанные тесты на генотоксичность ципротерона ацетата вначале были отрицательными. Однако результаты дальнейших испытаний указывают, что ципротерона ацетат имеет способность к образованию аддуктов с ДНК, что приводит к повышению репарации ДНК в клетках печени.
В данное время клинический опыт и результаты проведенных эпидемиологических исследований не дают оснований допускать повышения частоты развития опухолей печени у людей. Результаты исследований канцерогенности ципротерона ацетата, проводившиеся на грызунах, не указывают на существование какого-либо специфического канцерогенного действия. Тем не менее половые стероиды могут содействовать росту определенных гормонозависимых тканей и опухолей.
Эмбриотоксичность/тератогенность
Прием высоких доз ципротерона ацетата в гормоночувствительной фазе дифференцирования половых органов приводит к появлению женских половых признаков у плодов мужского пола. Наблюдение за новорожденными мальчиками, которые внутриутробно испытали действие ципротерона ацетата, не выявили у них развития каких-либо женских половых признаков. Тем не менее прием Климена противопоказан во время беременности.
По существующим данным нет противопоказаний относительно применения препарата Климен у людей при строгом соблюдении инструкций по его применению и рекомендованных доз.
Показания
гормональная заместительная терапия при климактерических симптомах, признаках инволюции кожи и урогенитального тракта, депрессивных состояниях в климактерический период, симптомах гормонодефицита, обусловленных естественной менопаузой или гипогонадизмом, кастрацией или первичной недостаточностью функции яичников у женщин с неудаленной маткой.
Профилактика постменопаузального остеопороза.
Регулирование менструального цикла.
Лечение первичной и вторичной аменореи.
Применение
в случае сохранения у пациентки менструаций, лечение нужно начинать на 5-й день менструального цикла (1-й день менструации соответствует 1-му дню цикла).
В случае, если менструация наступает очень редко, при аменорее или в постменопаузальный период, прием драже Климен можно начинать в любое время при условии исключения беременности.
Дозы. По одному драже белого цвета принимают ежедневно в течение первых 11 дней, затем - по одном розовому драже ежедневно в течение последующих 10 дней. После 21-го дня приема препарата Климен предусмотрен 7-дневный перерыв в лечении.
Прием драже. Каждая упаковка рассчитана на 21 день лечения. Через 7 дней после приема последнего драже из предыдущей упаковки (в тот самый день недели, что и для предыдущей упаковки), начинают принимать драже из новой упаковки.
Принимать драже нужно не разжевывая, с небольшим количеством жидкости. Желательно придерживаться выбранного времени суток.
Пропущенные драже. Пропущенное драже нужно принять как можно скорее. Если опоздание в приеме драже составляет более 24 ч, дополнительное драже принимать не следует. При пропуске нескольких драже может начаться кровотечение.
Менструальноподобное кровотечение обычно наступает во время 7-дневного перерыва в лечении, в течение нескольких дней после приема последнего драже.
Противопоказания
заместительная гормональная терапия не должна начинаться ни при одном из приведенных ниже состояний. Если любое из этих состояний возникает при проведении ЗГТ, применение препарата следует немедленно прекратить:
- период беременности и кормления грудью;
- вагинальное кровотечение невыясненной этиологии;
- диагностированный рак молочной железы или подозрение на него;
- выявленные предопухолевые состояния или злокачественные опухоли, являющиеся зависимыми от половых стероидов, или при подозрении на их наличие;
- диагностированные опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) или их наличие в анамнезе;
- тяжелые заболевания печени;
- артериальная тромбоэмболия в острой стадии (например инфаркт миокарда, инсульт).
- обострение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболические нарушения в настоящее время или сведения о таких заболеваниях в анамнезе.
- тяжелая форма гипертриглицеридемии;
- сведения о повышенной чувствительности к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.
Побочные эфекты
наиболее серьезные побочные эффекты, связанные с применением заместительной гормональной терапии, указаны в разделе "ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ".
В таблице приведены данные о других нежелательных эффектах, зарегистрированных у женщин, получающих ЗГТ (постмаркетинговые данные), но для которых связь с применением препарата Климен не была достоверно подтверждена.
Особые указания
Часто
(?1/100)
Нечасто
(?1/1000, <1/100)
Единичные
(?1/10 000, <1/1000 )
Нарушения иммунной системы
Реакции гиперчувствительности
Метаболические и алиментарные нарушения
Повышение или снижение массы тела
Психические нарушения
Подавленное состояние
Ощущение обеспокоенности,
снижение или повышение либидо
Нарушения нервной системы
Головная боль
Головокружение
Мигрень
Нарушения со стороны органов зрения
Нарушение зрения
Непереносимость контактных линз
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Усиленное сердцебиение
Нарушения со стороны ЖКТ
Абдоминальная боль, тошнота
Диспепсия
Вздутие, рвота
Кожа и подкожные ткани
Высыпания, зуд
Узловатая эритема, крапивница
Гирсутизм, акне
Костно-мышечная система и соединительные ткани
Мышечные судороги
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Маточные/влагалищные кровотечения, включая кровянистые выделения (эти нарушения, как правило, нормализуются при продолжении лечения)
Боль в молочных железах, напряженность молочных желез
Дисменорея, изменения влагалищной секреции, ПМС-подобный синдром, увеличение молочных желез
Общие нарушения
Отек
Повышенная утомляемость
Климен не применяют в качестве контрацептивного средства.
При необходимости применяют негормональные методы контрацепции, за исключением календарного и температурного. При подозрении на беременность прием препарата необходимо прекратить до окончательного исключения беременности.
Перед началом ЗГТ при оценке риска/пользы от лечения с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки следует принимать во внимание указанные ниже состояния/факторы риска.
Применение ЗГТ нужно немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний и заболеваний:
- мигренеподобная или частая и непривычно сильная головная боль, появляющаяся впервые, или другие симптомы, которые являются вероятными продромальными признаками окклюзии сосудов головного мозга;
- рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, впервые отмечающегося во время беременности или предыдущего применения половых стероидов;
- симптомы тромботических нарушений или подозрение на их возникновение.
В случае возникновения рецидива или обострения любого из указанных ниже заболеваний или факторов риска рекомендуется повторно провести индивидуальный анализ соотношения пользы и риска терапии, принимая во внимание возможную необходимость прекращения лечения.
Венозная тромбоэмболия
Результаты эпидемиологических и рандомизованно-контролируемых исследований дают основания предположить рост относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен, или легочной эмболии. Вследствие этого, проводя консультацию при назначении ЗГТ женщинам с фактором риска развития ВТЭ, следует тщательно взвесить соотношение риска и пользы от проводимого лечения.
К общепризнанным факторам риска развития ВТЭ относятся: личный и семейный анамнез (случай ВТЭ у близкого родственника в относительно раннем возрасте может свидетельствовать о генетической склонности), ожирение тяжелой степени. Риск возникновения ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.
Риск возникновения ВТЭ может временно возрастать при продолжительной иммобилизации, после серьезного планового или экстренного оперативного вмешательства или тяжелой травмы. Вопрос о временном прекращении ЗГТ следует решать в зависимости от характера оперативного вмешательства и продолжительности иммобилизации.
Артериальная тромбоэмболия
Результаты двух клинических исследований с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата (МПА) в беспрерывном режиме указывают на возможный рост риска развития ИБС в течение первого года их применения, в последующем, при продолжении лечения риск остается постоянным. Результаты клинического исследования показали потенциальное снижение частоты ИБС у женщин в возрасте 50-59 лет, которым проводили монотерапию эстрогенами. Другим отрицательным фактором был рост риска на 30-40% развития инсульта при монотерапии эстрогенами или применении их в комбинации с МПА.
Желчекаменная болезнь
Эстрогены повышают литогенность желчи. У некоторых женщин выявлена склонность к заболеваниям желчного пузыря во время лечения эстрогенами.
Деменция
На основании клинических исследований с применением препаратов ЗГТ не доказано, что прием гормонов повышает риск развития деменции при лечении женщин в возрасте 65 лет и старше. Риск может быть снижен, если начать лечение ЗГТ в ранний менопаузальный период.
Опухоли
Рак молочной железы
Результаты клинических исследований и наблюдений показали рост риска развития рака молочной железы у женщин, применяющих ЗГТ в течение нескольких лет.
Относительный риск повышается в зависимости от длительности лечения и может быть ниже или неизменным при монотерапии эстрогенами.
Отмечают, что опухоли, выявленные у женщин, применяющих или ранее применявших ЗГТ, характеризуются более высокой степенью дифференциации.
ЗГТ повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, которая может в некоторых случаях отрицательно влиять на результаты диагностики рака молочной железы.
Рак эндометрия
Продолжительная монотерапия эстрогенами повышает риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Можно предположить, что включение прогестагенов в схему лечения значитально снижает степень риска.
Опухоли печени
После применения гормональных препаратов, применяющихся при ЗГТ, в единичных случаях отмечали развитие доброкачественных, а еще реже злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли служили причиной внутрибрюшных кровотечений, представляющих угрозу для жизни. При боли в верхней части живота, увеличении размеров печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при проведении дифференционной диагностики следует учитывать вероятность наличия опухоли печени.
Прочие состояния
Общей связи между применением ЗГТ и развитием клинической гипертензии не было установлено. Сообщалось о незначительном повышении АД у женщин, получающих ЗГТ, клинически значимые случаи повышения АД отмечали редко. Тем не менее, если в отдельных случаях во время ЗГТ развивается стойкая гипертензия, следует рассмотреть возможность отказа от ЗГТ.
При незначительных нарушениях функции печени, в том числе при разных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина -Джонсона или синдром Ротора, пациенткам необходимо тщательное наблюдение, а также периодический контроль функции печени. При ухудшении показателей функции печени применение ЗГТ следует прекратить.
Женщины с умеренно повышенным уровнем ТГ нуждаются в особом наблюдении. В подобных случаях применения ЗГТ может стать причиной дальнейшего роста уровня ТГ, что угрожает риском развития острого панкреатита.
Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, обычно нет необходимости изменять терапевтический режим для больных диабетом, применяющих ЗГТ. Однако пациентки с сахарным диабетом во время ЗГТ должны находиться под постоянным наблюдением врача.
У некоторых пациенток во время ЗГТ могут развиться побочные явления эстрогенной стимуляции, такие как патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на протяжении лечения являются показанием для обследования состояния эндометрия.
В случае, если лечение нарушений менструального цикла является безуспешным, с помощью соответствующих методов диагностики необходимо исключить наличие органических заболеваний.
Под влиянием эстрогенов могут увеличиваться размеры миомы матки. При таких обстоятельствах лечение ЗГТ следует прекратить.
Рекомендуется прекратить лечение, если во время терапии отмечают рецидив эндометриоза.
При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения нужно исключить вероятность такого заболевания.
В некоторых случаях могут отмечать хлоазму, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, предрасположенным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.
Было установлено, что при применении ЗГТ могут возникать или обостряться перечисленные ниже состояния и заболевания. Хотя нельзя уверенно утверждать, что эти изменения связаны с ЗГТ, нужно внимательно следить за пациентками, принимающими ЗГТ и у которых выявлены следующие заболевания: эпилепсия; доброкачественные опухоли молочных желез; БА; мигрень; порфирия; отосклероз; системная красная волчанка; малая хорея.
Медицинское обследование/консультация
Перед началом или возобновлением ЗГТ нужно подробно изучить анамнез пациентки и провести физикальное обследование, принимая во внимание противопоказания (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и предостережения (см. ПРИМЕНЕНИЕ), периодически повторяя наблюдение. Частота и характер обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей пациентки. Обследованию подлежат, как правило, тазовые органы, включая стандартный цитологический анализ шейки матки, обследование брюшной полости, молочных желез, определение уровня АД.
Период беременности и кормления грудью ЗГТ не назначают во время беременности и кормления грудью. В случае наступления беременности во время лечения препаратом Климен применение препарата следует немедленно прекратить.
Результаты эпидемиологических исследований со стероидами не обнаружили повышенного риска появления врожденных недостатков у новорожденных, матери которых принимали гормоны такого типа во время беременности и не выявили ни одного случая тератогенного действия при их случайном употреблении во время раннего срока беременности.
Небольшое количество половых гормонов могут выделяться с материнским молоком.
Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами: влияния не отмечали.
Взаимодействие
лечение препаратами, влияющими на активность ферментов печени (например некоторые противосудорожные и противомикробные средства), в течение длительного периода может повысить клиренс половых гормонов и снизить клиническую эффективность препаратов ЗГТ. Такие свойства индуцировать ферменты печени были выявлены у гидантинов, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина. Наличие таких же свойств можно ожидать для окскарбазепина, топирамата, фельбамата и гризеофульвина. Максимальную индукцию ферментов обычно отмечают не ранее чем за 2-3 нед, но может сохраняться еще на протяжении 4 нед после прекращения приема препарата.
В единичных случаях во время сопутствующего приема некоторых видов антибиотиков (например пенициллиновой и тетрациклиновой групп) отмечали снижение уровня эстрадиола.
Вещества, в значительной мере склонные к образованию конъюгатов (например парацетамол), могут повышать биодоступность эстрадиола путем конкурентного ингибирования систем конъюгации во время адсорбции.
В отдельных случаях может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или инсулине вследствие влияния на толерантность к глюкозе.
Взаимодействие с алкоголем: чрезмерное употребление алкоголя во время терапии ЗГТ может привести к повышению уровня циркулирующего эстрадиола.
Влияние на результаты лабораторных исследований: прием половых стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, в том числе на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровень транспортных белков, таких как глобулин, связывающий половые гормоны и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, а также параметры коагуляции и фибринолиза.
Передозировка
результаты исследований острой токсичности препарата не указывают на существование риска острых побочных эффектов даже при случайном употреблении дозы, в несколько раз превышавшую терапевтическую.
Условия хранения
при температуре не выше 30 °С.
Форма выпуска
1 календарная упаковка содержит 11 драже белого цвета, содержащих по 2 мг эстрадиола валерата, и 10 драже розового цвета, содержащих по 2 мг эстрадиола валерата и 1 мг ципротерона ацетата; 1 или 3 календарных упаковки по 21 драже.
