Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является ангиотензин II, образующийся из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой вазопрессорный ответ. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия.
Вальзартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для перорального приема. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Повышенные сывороточные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1 рецепторов вальзартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Вальзартан не проявляет выраженной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT1. Сродство вальзартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT2.
Вальзартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II и разрушающий брадикинин. Не отмечается побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, в которых проводилось сравнение вальзартана с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была достоверно (р<0,05) ниже у больных, получавших вальзартан, чем у больных, получавших ингибитор АПФ (2,6 и 7,9% соответственно). В клиническом исследовании, включавшем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении вальзартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19,0% случаев, в то время как в группе больных, получавших терапию ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р<0,05). Вальзартан не взаимодействует и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
При лечении вальзартаном пациентов с АГ отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением частоты пульса.
После перорального назначения однократной дозы препарата у большинства пациентов начало антигипертензивного действия отмечается в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4-6 ч. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. При повторных назначениях препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 нед и поддерживается на достигнутом уровне при длительной терапии. При сочетанном применении с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.
Точкой приложения действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извитых почечных канальцев, где расположены высокочувствительные к действию диуретиков рецепторы и где происходит подавление транспорта ионов NaCl. Механизм действия тиазидов связан с подавлением насоса Na+Cl-, что, по-видимому, происходит за счет конкуренции за места транспорта Cl-. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. В результате диуретического действия отмечается уменьшение объема циркулирующей плазмы крови, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в сыворотке крови. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому назначение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшит потери калия, связанные с применением тиазидового диуретика.
Вальзартан. После перорального приема препарата вальзартан всасывается быстро, однако степень всасывания значительно варьирует. Средняя величина биодоступности составляет 23%. Фармакокинетическая кривая вальзартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (t1/2б<1 ч и t1/2в около 9 ч).
В диапазоне изученных доз кинетика вальзартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз в сутки кумуляция незначительная. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.
Вальзартан в значительной степени (94-97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбуминами. Равновесный объем распределения низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный клиренс вальзартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч). Выведение вальзартана с калом составляет 70% принятой дозы. С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.
При назначении вальзартана с пищей AUC уменьшается на 48% начиная примерно с 8 ч после приема препарата концентрации вальзартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC тем не менее не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта.
Гидрохлоротиазид. После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида происходит быстро (tmax - около 2 ч). Фармакокинетика препарата в фазах распределения и выведения описывается в целом биэкспоненциальной нисходящей кривой; период полувыведения конечной фазы составляет 6-15 ч.
В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы. При повторных назначениях фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется; при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.
При пероральном приеме биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60-80%. Выводится с мочой: более 95% дозы в неизмененном виде и около 4% - в виде гидролизата - 2-амино-4-хлоро-m-бензенедисульфонамида.
При одновременном назначении гидрохлоротиазида с пищей отмечалось как повышение, так и снижение его системной биодоступности (по сравнению с соответствующим показателем при приеме натощак). Диапазон этих изменений невелик и клинически незначим.
Вальзартан/гидрохлоротиазид. При сочетанном применении с вальзартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30%. Одновременное назначение гидрохлоротиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на кинетику вальзартана. Отмеченное взаимодействие не влияет на эффективность комбинированного применения вальзартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях выявлено отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, превышающей эффект каждого компонента в отдельности и эффект плацебо.
Пациенты пожилого возраста. Действие вальзартана более выраженное, чем у больных молодого возраста, однако оно не было клинически значимым. Немногочисленные данные позволяют предположить, что у пациентов пожилого возраста (как здоровых, так и с АГ) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.
Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина 30-70 мл/мин коррекции дозы не требуется. В настоящее время нет данных о применении Ко-Диована у больных с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и у больных, находящихся на гемодиализе. Вальзартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и не выводится при гемодиализе. Гидрохлоротиазид, напротив, выводится из организма при гемодиализе.
Выведение гидрохлоротиазида почками происходит путем пассивной фильтрации и активной секреции в просвет почечных канальцев. Состояние функции почек играет большую роль в фармакокинетике гидрохлоротиазида.
Пациенты с нарушением функции печени. Системное воздействие вальзартана у больных со слабовыраженными (n=6) и умеренно выраженными (n=5) нарушениями функции печени было в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев (по результатам фармакокинетических исследований). В настоящее время нет данных по применению вальзартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Заболевания печени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида, поэтому снижения его дозы не требуется.
Показания
лечение АГ. Ко-Диован показан для терапии тем больным АГ, у которых не удается достичь адекватного контроля АД при монотерапии. Данные комбинации, содержащие фиксированные дозы компонентов, следует использовать как терапию второго ряда выбора.
Применение
рекомендуемая доза Ко-Диована - по 1 таблетке 1 раз в сутки ежедневно. При клинической необходимости могут использоваться таблетки, содержащие 80 мг вальзартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или таблетки, содержащие 160 мг вальзартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или же таблетки, содержащие 320 мг вальзартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида. При необходимости могут быть использованы таблетки, содержащие 160 мг вальзартана и 25 мг гидрохлоротиазида, или таблетки, которые содержат 320 мг вальзартана и 25 мг гидрохлоротиазида. Максимальный антигипертензивный эффект наблюдается в первые 2-4 нед лечения.
Больным со слабовыраженными или умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина >30 мл/мин) изменений дозы препарата не требуется. Также не требуется изменять дозу препарата у больных со слабовыраженной или умеренно выраженной печеночной недостаточностью небилиарного генеза, без сопутствующих явлений холестаза.
Безопасность и эффективность применения Ко-Диована у детей пока не установлены.
Противопоказания
повышенная чувствительность к любому из компонентов Ко-Диована. Период беременности. Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз и холестаз. Анурия, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия.
Побочные эфекты
нежелательные явления имели в целом слабовыраженный и преходящий характер.
С частотой 1% и более наблюдались такие нежелательные явления как головная боль, головокружение, назофарингит (включая фарингит и ринит), чувство усталости, инфекции верхних отделов дыхательных путей, кашель, диарея, артралгия, боль в спине.
С частотой менее 1% наблюдались такие нежелательные явления как боль в животе, беспокойство, артралгия, артрит, астения, бронхит, острый бронхит, боль в груди, головокружение, диспепсия, одышка, сухость во рту, импотенция, гастроэнтерит, повышенное потоотделение, гипоэстезия, гипокалиемия, гипотония, грипп, бессонница, судороги мышц, растяжения мышц, тошнота, заложенность носа, боль в шее, отек, периферический отек, средний отит, боль в ноге, учащенное сердцебиение, парестезия, глоточно-гортанная боль, поллакиурия, повышение температуры, синусит, сонливость, растяжения связок, тахикардия, шум в ушах, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушения зрения. Неизвестно, имели ли эти эффекты причинную связь с терапией. Данные постмаркетинговых исследований продемонстрировали очень редкие случаи ангионевротического отека, сыпи, зуда и других реакций гиперчувствительности/аллергии, включая сывороточную болезнь и васкулиты. Сообщалось об очень редких случаях нарушения функции почек и миалгии; о нескольких случаях отека легких с гранулоцитарной инфильтрацией и депонированием IgG в альвеолярных мембранах, вызванных применением гидрохлоротиазида. Некардиогенный отек легких может быть иммунологически опосредован редкой идиосинкразической реакцией на гидрохлоротиазид.
Лабораторные показатели. У 3,7% больных, получавших Ко-Диован, концентрация калия в сыворотке крови снизилась более чем на 20% (снижение этого показателя в группе пациентов, получавших плацебо, составило 3,1%).
В контролируемых клинических исследованиях повышение уровней креатинина и азота мочевины крови (BUN) наблюдалось в 1,9% случаев и 14,7% соответственно у пациентов, принимавших Ко-Диован, и в 0,4% случаев и 6,3% соответственно у пациентов, принимавших плацебо.
Нейтропения наблюдалась в 0,1% пациентов, принимавших Ко-Диован, по сравнению с 0,4% пациентов, принимавших плацебо.
Вальзартан. Другие побочные эффекты, наблюдаемые в клинических исследованиях монотерапии вальзартаном, независимо от их причинной связи с исследуемым препаратом, встречались с частотой больше 1% - артралгия; с частотой меньше 1% - снижение либидо, острая почечная недостаточность, редкие повышения показателей функции печени.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид широко применяется в течение многих лет, причем чаще в дозах, превышающих ту, которая входит в состав Ко-Диована. При монотерапии тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, возможны следующие побочные эффекты:
Расстройства водно-электролитного баланса и нарушения метаболических процессов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Прочие: часто - крапивница и другие виды сыпи, потеря аппетита, умеренно выраженная тошнота и рвота, постуральная гипотензия, выраженность которой возрастает при приеме алкоголя, применении средств для наркоза или седативных средств, импотенция; редко - фотосенсибилизация, нарушения функции ЖКТ, запор, диарея, холестаз или желтуха, аритмии, головная боль, головокружение, расстройства сна, депрессия, парестезии, нарушения зрения; тромбоцитопения, иногда с пурпурой; очень редко - некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции, напоминающие системную красную волчанку, обострение кожных проявлений системной красной волчанки, панкреатит, лейкопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, гемолитическая анемия, реакции повышенной чувствительности, нарушения со стороны дыхательной системы, в том числе пневмония и отек легких.
Особые указания
Изменения баланса электролитов сыворотки крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Ко-Диована с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение концентрации калия в крови (например гепарином). Имеются сообщения о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками. Рекомендуется частый контроль концентрации калия в крови.
При применении тиазидных диуретиков может развиться гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз. Тиазиды вызывают повышение экскреции с мочой магния, что может привести к гипомагниемии.
Дефицит в организме натрия и/или ОЦК. У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях в начале лечения Ко-Диованом может возникать АГ с клиническими проявлениями. Перед началом лечения Ко-Диованом следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК. В случае развития гипотензии пациента следует уложить и, при необходимости, провести в/в инфузию изотонического р-ра натрия хлорида. После стабилизации АД лечение Ко-Диованом может быть продолжено.
Стеноз почечной артерии. Безопасность применения Ко-Диована у больных с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки не установлена.
Нарушение функции почек. Больным с нарушением функции почек, когда клиренс креатинина составляет более 30 мл/мин, не требуется корректировки дозы препарата.
Нарушение функции печени. Не требуется изменения дозы Ко-Диована у больных со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени при отсутствии явлений холестаза, хотя рекомендуется соблюдать осторожность. Заболевания печени существенно не изменяют фармакокинетические параметры гидрохлортиазида.
Системная красная волчанка. Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики могут вызывать обострение системной красной волчанки.
Другие метаболические нарушения. Тиазидные диуретики могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови.
Беременность и кормление грудью. Учитывая механизм действия антагонистов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Известно, что действие ингибиторов АПФ на матку в случае их назначения в период беременности во II и III триместр приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. Введение тиазидного диуретика в полость матки приводило к развитию тромбоцитопении у плода или в неонатальный период, а также к развитию других нежелательных явлений, которые отмечаются в последующем у взрослых. Были сообщения о самопроизвольном аборте, маловодии и почечной дисфункции у новорожденных, когда беременные случайно приняли вальзартан. Поэтому Ко-Диован, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, не следует применять в период беременности и кормления грудью. Если беременность выявлена в период лечения Ко-Диованом, препарат следует отменить как можно скорее. Не известно, проникает ли вальзартан в грудное молоко. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту, а также выделяется с грудным молоком. Поэтому не рекомендуется применять Ко-Диован в период кормления грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Рекомендуется соблюдать осторожность.
Взаимодействие
возможно усиление антигипертензивного эффекта при совместном применении с другими антигипертензивными препаратами.
Одновременное применение солей калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли или любых других лекарственных препаратов, которые могут вызвать повышение концентрации калия в крови (например гепарина), требует соблюдения мер предосторожности и, в частности, частого определения концентрации калия в крови.
При одновременном назначении препаратов лития с ингибиторами АПФ или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений. Опыт совместного применения вальзартана и препаратов лития пока отсутствует, поэтому в этом случае рекомендуется контроль концентрации лития в сыворотке крови.
Не было отмечено клинически значимых взаимодействий при проведении монотерапии вальзартаном на фоне применения следующих лекарственных средств: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Поскольку в состав Ко-Диована входит тиазидный диуретик, потенциально возможны следующие лекарственные взаимодействия.
Тиазиды потенцируют действие курареподобных миорелаксантов.
Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия тиазидного компонента Ко-Диована при одновременном применении с НПВС (например с производными салициловой кислоты, индометацином). Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности.
Риск развития гипокалиемии повышается при одновременном назначении салуретиков, кортикостероидов, АКТГ, амфотерицина В, карбеноксолона, бензилпенициллина и производных салициловой кислоты.
Тиазидные диуретики могут вызвать такие нежелательные эффекты, как гипокалиемия или гипомагниемия, которые в свою очередь повышают риск развития аритмии при гликозидной интоксикации.
Может потребоваться коррекция дозы инсулина или перорального сахароснижающего препарата.
Одновременное назначение тиазидных диуретиков может привести к следующим явлениям: повысить частоту реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу; повысить риск развития побочных эффектов амантадина; повысить гипергликемическое действие диазоксида; уменьшить выделение почками цитотоксических препаратов (например циклофосфамида, метотрексата) и привести к потенцированию их миелосупрессивного действия.
Повышение биодоступности тиазидного диуретика отмечается при одновременном назначении холиноблокаторов (например атропина, биперидена), что, по-видимому, связано со снижением моторики ЖКТ и замедлением опорожнения желудка.
Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном назначении тиазидного диуретика и метилдопы.
Колестирамин снижает всасывание тиазидных диуретиков.
При сочетанном применении тиазидных диуретиков с витамином D или солями кальция возможно потенцирование повышения концентрации кальция в сыворотке крови.
Одновременное назначение циклоспорина может повышать риск развития гиперурикемии и появления симптомов, напоминающих обострение подагры.
Передозировка
может обусловить выраженную гипотензию, что в свою очередь может стать причиной потери сознания, сердечной недостаточности и/или шока. Лечение: если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. При гипотензии обычным методом терапии является в/в введение изотонического р-ра натрия хлорида. Вальзартан нельзя вывести из организма при помощи гемодиализа по причине его значительного связывания с белками плазмы крови. В то же время для выведения из организма гидрохлоротиазида гемодиализ эффективен.
Условия хранения
в сухом месте при температуре до 30 ?С.
