Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) для приема внутрь. Ангиотензин II избирательно связывается с AТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладко-мышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает эффектами агониста.
Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ, отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT1-рецепторов, в частности, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или развитие отеков (лозартан - 1.7 %, плацебо - 1.9 %), не имеют отношение к действию лозартана.
При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/ наблюдалось 2-3-кратное увеличение уровня ангиотензина II в момент достижения Cmax препарата в плазме крови; у некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации лозартана, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). В процессе лечения антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Однако после отмены лозартана активность ренина плазмы и уровень ангиотензина II через 3 сут снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.
Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT1 -рецепторов ангиотензина II , он не ингибирует АПФ, киназа II - фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты 20 мг и 100 мг лозартана с эффектами ингибитора АПФ в отношении реакции на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина, что обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Напротив, ингибиторы АПФ блокируют ответ ангиотензина I и повышают выраженность ответа на брадикинин, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба обуславливают антигипертензивный эффект.
В исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана здоровыми добровольцами (мужчинами) применение препарата как пациентами, соблюдающими диету с ограниченным содержанием поваренной соли, так и пациентами, потребляющими много поваренной соли, не влияло на скорость клубочковой фильтрации, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.
У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (более 2 г/24 ч), не страдающих сахарным диабетом и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе от 50 мг до 100 мг, отмечалось достоверное снижение протеинурии на 42%, фракционной экскреции альбумина и IgG. У данных пациентов лозартан стабилизировал скорость клубочковой фильтрации и уменьшал фильтрационную фракцию.
У женщин в постменопаузном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан калия в дозе 50 мг/ в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.
Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норадреналина в плазме крови.
У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/ не вызывает клинически значимых изменений уровня триглицеридов натощак, общего холестерина (Хс) и Хс-ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывает влияния на уровень глюкозы в крови натощак.
В целом, лозартан вызывал уменьшение сывороточного уровня мочевой кислоты (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся в ходе длительной терапии. В контролируемых клинических исследованиях, в которые включались пациенты с артериальной гипертензией, случаев отмены препарата в связи с увеличением уровней креатинина или калия в сыворотке крови не отмечено.
Показания
— артериальная гипертензия;
— снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся снижением совокупно частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда;
— защита почек у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией - замедление прогрессирования почечной недостаточности, проявляющееся снижением частотыгиперкреатининемии, частоты развития терминальной стадии ХПН, требующей проведения гемодиализа или трансплантации почек,показателей смертности, а также снижение протеинурии;
— хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибиторами АПФ.
Применение
Козаар принимается внутрь вне зависимости от приема пищи, возможно применение как в виде монотерапии, так и в в комбинации с другими антигипертензивными средствами.
При артериальной гипертензии стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг 1 раз/ Максимальный гипотензивный эффект достигается через 3-6 недель после начала терапии. У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до 100 мг 1 раз/
У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приеме диуретиков в высоких дозах) начальную дозу препарата следует снизить до 25 мг 1 раз/
Нет необходимости в подборе начальной дозы у лиц пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью, включая больных на диализе.
Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется назначать препарат в более низких дозах.
Для снижения риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/ В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу Козаара до 100 мг 1 раз/ с учетом степени снижения АД.
Для защиты функции почек у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/ В дальнейшем рекомендуется увеличить дозу Козаара до 100 мг 1 раз/ с учетом степени снижения АД. Козаар может быть назначен совместно с другими антигипертензивными средствами (диуретики, блокаторы кальциевых каналов, альфа- и бета-адреноблокаторы, препараты центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, глитазоны и ингибиторы глюкозидазы).
При хронической сердечной недостаточности начальная доза Козаара составляет 12.5 мг 1 раз/ Как правило, доза титруется с недельным интервалом (т.е. 12.5 мг/, 25 мг/, 50 мг/) до обычной поддерживающей дозы 50 мг 1 раз/ в зависимости от индивидуальной переносимости.
Противопоказания
— беременность;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам со сниженным ОЦК, например, получающим лечение диуретиками в высоких дозах (может возникать симптоматическая гипотензия), а также пациентам с заболеваниями печени и почек в анамнезе.
Побочные эфекты
В контролируемых клинических исследованиях препарата у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией единственным побочным эффектом, связанным с приемом препарата, было головокружение, которое наблюдалось чаще, чем при назначении плацебо и возникало у ?1% пациентов, получавших Козаар. Кроме этого, у ? 1% пациентов отмечались ортостатические реакции, зависящие от дозы препарата. Редко сообщалось о возникновении сыпи, но частота ее возникновения была меньше, чем при приеме плацебо.
Контролируемые клинические исследования показали, что Козаар в основном хорошо переносится пациентами с гипертрофией левого желудочка, пациентами с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом препарата, были системное и несистемное головокружение, астения/слабость, снижение АД и гиперкалиемия.
В ходе этих исследований следующие побочные эффекты на фоне приема Козаара (n=2085) и плацебо (n=535) встречались у ? 1% пациентов:
Со стороны организма в целом: боль в области желудка 1.7% (плацебо 1.7%); слабость и утомляемость 3.8% (плацебо 3.9%), боль в груди 1.1% (плацебо 2.6%), отек 1.7% (плацебо 1.9%)
Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащение сердцебиения 1% (плацебо 0.4%); тахикардия 1% (плацебо 1.7%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея 1.9% (плацебо 1.9%); диспепсия 1.1% (плацебо 1.5%); тошнота 1.8% (плацебо 2.8%).
Со стороны костно- мышечной системы: боль в спине 1.6% (плацебо 1.1%); мышечные судороги 1% (плацебо 1.1%).
Со стороны ЦНС: головокружение 4.1% (плацебо 2.4%); головная боль 14.1% (плацебо 17.2%); бессонница 1.1% (плацебо 0.7%).
Со стороны дыхательной системы: кашель 3.1 (плацебо 2.6%); отек слизистой оболочки носа 1.3% (плацебо 1.1%); фарингиты 1.5% (плацебо 2.6%); синусит 1% (плацебо 1.3%); инфекции верхних отделов дыхательных путей 6.5% (плацебо 5.6%).
Следующие нежелательные реакции были отмечены в широкой клинической практике.
Аллергические реакции: у пациентов, принимавших лозартан, редко наблюдался ангионевротический отек, включая отек гортани, голосовой щели, вызывающие обструкцию дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка. Некоторые из этих пациентов имели указания в анамнезе на перенесенный ангионевротический отек при приеме ингибиторов АПФ. Редко сообщалось о возникновении васкулита, включая пурпуру Шенлейн-Геноха.
Со стороны пищеварительной системы: гепатит (редко), нарушение функции печени.
Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия; артралгия; редко - рабдомиолиз.
Со стороны ЦНС: мигрень, редко - дисгевзия.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Дерматологические реакции: крапивница, зуд, гиперемия кожи.
Со стороны лабораторных показателей: при проведении контролируемых клинических исследований у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей редко были связаны с приемом Козаара. У 1.5% больных отмечалась гиперкалиемия (калий сыворотки крови >5.5 мэкв/л). В исследовании у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией гиперкалиемия развилась у 9.9% пацентов леченных Козааром и у 3.4% пациентов, леченных плацебо. Повышенный уровень АЛТ отмечался в редких случаях и обычно возвращался к норме после отмены терапии.
В целом Козаар переносится хорошо, побочные эффекты носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены препарата. Суммарная частота побочных эффектов Козаара сравнима с данным показателем при приеме плацебо.
Особые указания
Возможно проявление такого симптома повышенной чувствительности как ангионевротический отек.
У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения Козаара или начинать лечение с более низкой дозы.
Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с почечной недостаточностью с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому при назначении препарата этой категории пациентов следует соблюдать особую осторожность. В клинических исследованиях, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией, число случаев гиперкалиемии было выше в группе, получавшей Козаар, чем в группе, получавшей плацебо. Нескольким пациентам пришлось прекратить терапию в связи с возникшей гиперкалиемией.
Во время лечения препаратом Козаар пациенты не должны принимать препараты калия или содержащие калий заменители поваренной соли без предварительного согласования с врачом.
Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови больных с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеванием печени в анамнезе следует назначать препарат в более низкой дозе.
Вследствие ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у некоторых восприимчивых пациентов отмечались изменения функции почек, включая почечную недостаточность; данные изменения могут исчезать после прекращения терапии.
Некоторые препараты, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, могут увеличивать уровень мочевины крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме Козаара; изменения функции почек могут исчезать при прекращении терапии.
У пациентов с зависимой от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы функцией почек (т.е. с тяжелой хронической сердечной недостаточностью) лечение ингибиторами АПФ в некоторых случаях сопровождалось развитием олигоурии и/или нарастающей азотемии, и острой почечной недостаточности (редко), и/или состояний с летальным исходом. О подобных исходах сообщалось и при лечении данной категории пациентов Козааром.
Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата у детей до 18 лет не установлены.
Взаимодействие
Не отмечалось клинически значимого взаимодействия препарата с такими лекарственными средствами, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал, кетоконазол и эритромицин.
Рифампин и флуконазол уменьшают уровень активного метаболита. Клиническое значение данных взаимодействий не изучено.
Как и при использовании других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид), калиевых добавок и солей, содержащих калий, может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови.
Как и при использовании других средств, влияющих на выведение натрия, лечение лозартаном может сопровождаться снижением экскреции и повышением сывороточной концентрации лития, поэтому при одновременном лечении с препаратами лития следует контролировать его сывороточную концентрацию.
НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Обычно данный эффект обратим.
Флуконазол, ингибитор изофермента 2С9 цитохрома Р450, снижает плазменные концентрации активного метаболита и повышает концентрации лозартана, однако, фармакодинамическая значимость этого феномена не установлена. Показано, что у лиц, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента 2С9 цитохрома Р450.
Передозировка
Сведения о передозировке ограничены. Наиболее вероятные симптомы передозировки: выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической стимуляции.
Лечение: симптоматическая терапия. Лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока при гемодиализе.
Условия хранения
Препарат следует хранить в плотно закрытой упаковке, в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.
