ЛИВЕЛ / LIVEL

Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Синтетический аналог нуклеозидов, активней in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса (РНК вируса гепатита С) или к улучшению гистологической картины печени через 6–12 мес терапии и через 6 мес дальнейших наблюдений. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b приводит к повышению эффективности лечения по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b оказывает эффект на вирус гепатита С, не известен. Фармакокинетика. Рибавирин легко всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5 ч. Быстро распределяется в организме. Фаза выведения продолжительная. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 ч соответственно. Степень всасывания высокая, только около 10% меченой дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность составляет около 65%, что обусловлено, по-видимому, метаболизмом при первичном прохождении через печень. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности AUCtf при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 мг до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови. Перенос рибавирина вне плазмы крови детально изучен для эритроцитов; установлено, что в основном он осуществляется при участии уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа es. Этот вид переносчика присутствует практически во всех видах клеток и может быть фактором, обуславливающим большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь/плазма крови приблизительно 60:1, излишек рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах. Рибавирин метаболизируется двумя путями: обратным фосфорилированием и расщепляющими превращениями, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой. При многократном введении рибавирин экстенсивно аккумулируется в плазме крови; соотношение показателя биодоступности AUC12 ч при многократном и однократном приеме равняется 6. При приеме внутрь (600 мг 2 раза в сутки) стабильная концентрация рибавирина в плазме крови достигается до конца 4-й недели и при этом она составляет приблизительно 2200 мг/мл. После прекращения приема период полувыведения рибавирина составляет приблизительно 298 ч, что может свидетельствовать о его медленной элиминации из внеплазменных структур. Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUCtf и Сmax в сыворотке крови повышаются на 70%). У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUCtf и Сmax повышаются) по сравнению с контролем (клиренс креатинина >90 мл/мин), что обусловлено прежде всего снижением истинного клиренса препарата у таких больных. Концентрация рибавирина при проведении гемодиализа существенно не изменяется. Фармакокинетика рибавирина при введении однократной дозы больным с печеночной недостаточностью любой степени тяжести (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев и группе контроля. У больных в возрасте старше 65 лет не отмечается значительного изменения фармакокинетики рибавирина при приеме внутрь в зависимости от возраста. Фармакокинетика рибавирина при приеме внутрь у детей в возрасте 5–16 лет с хроническим гепатитом С подобна таковой у взрослых.

Показания
лечение хронического гепатита С только в составе комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b (взрослые в возрасте от 18 лет) или с интерфероном альфа-2b (взрослые, подростки и дети в возрасте от 3 лет) при наличии компенсированного заболевания печени. Пациенты, которые раньше не получали лечения альфа-интерферонами Взрослые: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или с интерфероном альфа-2b при наличии повышенного уровня АлАТ и HVC-РНК в сыворотке крови. Дети в возрасте старше 3 лет: в комбинации с интерфероном альфа-2b при наличии HVC-РНК в сыворотке крови. Пациенты с рецидивом после лечения альфа-интерферонами Взрослые: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, которые получали монотерапию альфа-интерфероном с положительным эффектом (с нормализацией АлАТ в конце лечения), но с дальнейшим рецидивом.

Применение
терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом С. Препарат не должен применяться как единственное терапевтическое средство лечения, поскольку рибавирин неэффективен в качестве монотерапии гепатита С. Принимают внутрь, одновременно с пищей, ежедневно, в 2 приема (утром и вечером). Доза рибавирина зависит от массы тела пациента Ливел может быть применен в комбинации как с пегинтерфероном альфа-2b, так и с интерфероном альфа-2b. Выбор режима комбинированной терапии проводится индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности избранной комбинации. Применение Ливела в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b. Продолжительность лечения. Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не достигнут вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая. Генотип 1: пациентам, у которых достигнут вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, терапию нужно продолжать в течение последующих 9 мес (в целом 48 нед). Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 нед. Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, хуже поддаются лечению; тем не менее по немногочисленным данным клинических исследований (n=66) выявлена схожесть при лечении этих больных и пациентов с генотипом 1. Применение Ливела в комбинации с интерфероном альфа-2b

Противопоказания
гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту препарата; тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые отмечаются, как минимум, на протяжении 6 мес до начала лечения; период беременности и кормления грудью; гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия); тяжелые, изнурительные заболевания, в том числе у пациентов с ХПН или с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин; тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени; детям и подросткам при наличии анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом нарушении, особенно депрессии, суицидальных мыслях или попытке самоубийства; аутоиммунный гепатит или другие аутоимуные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

Побочные эфекты
при лечении рекомендуемыми дозами рибавирина и пегинтерферона альфа-2b с частотой 5–10% сообщалось о таких побочных явлениях: повышенная потливость, боль в груди, боль в области правого подреберья, парестезия, гипотиреоидизм, запор, диспепсия, тахикардия, ажитация, нервозность, меноррагия, нарушение менструального цикла, непродуктивный кашель, ринит, нарушение вкуса, помутнение зрения. С частотой 2–5% отмечали такие побочные явления: боль в месте инъекции, гиперемия, гипотензия, нарушение слезоотделения, эритема, недомогание, АГ, синкопе, спутанность сознания, гиперестезия, гипестезия, снижение либидо, тремор, головокружение, гипертиреоидизм, флатуленция, кровоточивость десен, глоссит, диарея, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, ощущение сердцебиения, жажда, тромбоцитопения, агрессивное поведение, сонливость, Herpes simplex, грибковая инфекция, аменорея, простатит, средний отит, бронхит, заложенность носа, респираторные нарушения, ринорея, синусит, экзема, нарушение структуры волос, реакции фоточувствительности, кожная сыпь эритематозного, макулопапуллезного характера, мигрень, конъюнктивит и лимфаденопатия. Снижение концентрации гемоглобина до 4 г/дл отмечено у 30% пациентов, которые лечились рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b, и у 37% пациентов, принимавших рибавирин и интерферон альфа-2b. Снижение содержания гемоглобина до уровня ниже 10 г/дл отмечали у 14% взрослых пациентов и у 7% детей, получавших рибавирин во время клинических испытаний в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (только взрослые) или с интерфероном альфа-2b (взрослые и дети). Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении были легкой степени тяжести (1–2-я степень по ВОЗ), несколько случаев более тяжелой нейтропении отмечено у пациентов, которые лечились рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b (3-я степень — у 21% и 4-я степень по ВОЗ — у 7%). Тяжелые нарушения со стороны ЦНС, особенно депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства, отмечали у некоторых пациентов во время комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Среди детей и подростков суицидальные мысли или попытки самоубийства случались чаще, чем среди взрослых (2,4% по сравнению с 1%), на протяжении лечения и 6-месячного периода дальнейшего наблюдения после лечения. Как и у взрослых, так и у детей отмечали и другие побочные явления (например депрессию, эмоциональную лабильность, сонливость). С применением альфа-интерферонов связывают возникновение и других побочных эффектов со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение, спутанность сознания и нарушение ментального цикла. С использованием рибавирина и интерферона альфа-2b редко связывали возникновение панкреатита, очень редко — апластической анемии. Мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз могут возникать при применении комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b. Повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с повышенным гемолизом, отмечали у нескольких пациентов во время клинических испытаний с применением рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b (нормализация этих показателей произошла в течение 4 нед после окончания терапии). У незначительного количества пациентов при выявлении повышения уровня мочевой кислоты, развилась клиника подагры, что не требовало модификации дозы или прекращения лечения. Профиль побочных реакций у детей в основном похож с таковым у взрослых, но некоторые побочные реакции являются специфическими для детского возраста: задержка в прибавке роста и массы тела; чаще, чем у взрослых возникали побочные эффекты со стороны ЦНС; боль в месте инъекции, лихорадка, анорексия, тошнота, эмоциональная лабильность. Очень редко у детей отмечали астению, повышение аппетита, нарушение поведения и внимания, нарушение сна, сомнамбулизм, боль в грудной клетке, неспецифические новообразования, отеки, недержание мочи, энурез, нарушение мочеиспускания, бактериальные инфекции, вирилизм, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, зубную боль, зубной абсцесс, нарушение менструального цикла, тестикулярную боль, акне, изменение ногтей, изменение кожи (трофики, окраски), нарушение зрения. Коррекция дозы требовалась у 30% пациентов детского возраста, в основном в связи с развитием анемии и нейтропении.

Особые указания
применение рибавирина в качестве монотерапии не является эффективным, поэтому Ливел не должен применяться как единственное терапевтическое средство лечения гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b р-ром для инъекций. Нет опыта применения рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b среди пациентов, которые имели рецидив после терапии рибавирином и интерфероном альфа-2b. Следует руководствоваться действующими рекомендациями относительно лечения при решении вопроса о необходимости проведения биопсии печени до начала терапии. Гемолиз/анемия. Снижение уровня гемоглобина <10 г/дл отмечалось у 14% пациентов, которые получали рибавирин в комбинации с р-ром интерферона альфа-2b. Хотя рибавирин не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с его приемом, может вызвать прогрессирование сердечной недостаточности и/или обострение симптомов ИБС. Поэтому терапия рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или р-ром интерферона альфа-2b должна назначаться с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценить состояние сердечно-сосудистой системы до начала лечения и на протяжении терапии. В случае выявления каких-либо признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапия должна быть прекращена. Вследствие гемолиза может повышаться уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому, учитывая риск развития подагры, необходимо тщательно наблюдать пациентов, предрасположенных к этому заболеванию. Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, имевшие или имеющие застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмию, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца до начала и во время терапии рекомендуется проводить контроль ЭКГ. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но иногда может потребоваться прекращение терапии. Нет данных относительно применения комбинированной терапии у детей и подростков с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе. Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение препарата Ливел в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или с р-ром интерферона альфа-2b следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторная кожная сыпь не является основанием для прекращения лечения. Применение при нарушении функции печени. Фармакокинетического влияния рибавирина на функцию печени не отмечено. Поэтому для пациентов с печеночной недостаточностью модификации дозы препарата Ливел в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или р-ром интерферона альфа-2b не требуется. Гепатотоксичность, в том числе фатальная, отмечалась редко при применении интерферона альфа-2b. Все пациенты, на протяжении лечения которых появились признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Терапию необходимо прекратить в случае прогрессирования признаков и симптомов нарушения функции печени. Ливел в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b противопоказан при тяжелой дисфункции печени или декомпенсированном заболевании печени. Применение при нарушении функции почек. В связи с выраженным снижением клиренса креатинина у пациентов с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирина нарушается. Поэтому рекомендовано контролировать функцию почек у всех пациентов до начала терапии. Пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин назначение Ливела противопоказано (см. табл. 2). Применение для лечения больных пожилого возраста (≥65 лет). Выраженной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет. Однако, как и у пациентов младших возрастных групп, рекомендовано оценивать функцию почек до начала терапии. Психические нарушения и ЦНС. Если решено, что комбинированная терапия рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестичними данными о тяжелом психическом нарушении, ее необходимо начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического наблюдения психического состояния пациента. Применение рибавирина для лечения детей и подростков с клиническими или анамнестичними данными о тяжелом психиатрическом нарушении противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При развитии тяжелых нейропсихических расстройств, особенно депрессии, применение рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b необходимо прекратить. При развитии тяжелых нейропсихических эффектов, особенно депрессии, рекомендуется прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь. Применение при коинфицировании ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов, получающих терапию ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, может возрастать риск возникновения митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии необходимо также учитывать особенности взаимодействия каждого из препаратов, входящих в состав комбинации. У коинфицированных больных с циррозом печени, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может возрастать риск возникновения печеночной декомпенсации и смерти. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в комбинации с рибавирином повышает степень такого риска у этой категории больных. Лабораторные исследования. Всем больным до начала терапии и во время лечения (на 2-й и 4-й неделе и далее по необходимости) рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (содержание электролитов, сывороточного креатинина, печеночных проб, уровня мочевой кислоты), исследование функции щитовидной железы. До начала комбинированной терапии приемлемыми являются такие исходные значения показателей крови: гемоглобин взрослые: ≥120 г/л у женщин и ≥130 г/л у мужчин; дети: ≥110 г/л у девочек и ≥120 г/л у мальчиков; тромбоциты ≥100 109/л; нейтрофилы ≥1,5 109/л; уровень ТТГ в пределах нормы. Контроль функции щитовидной железы. Приблизительно у 12% детей, которые получали терапию рибавирином и интерфероном альфа-2b, отмечалось повышение уровня ТТГ, у 4% детей определялось транзиторное снижение ТТГ. До начала терапии интерфероном альфа-2b необходимо определить уровень ТТГ. Любые выявленные отклонения функции щитовидной железы должны быть откорректированы традиционной терапией. Если уровень ТТГ удается поддерживать в пределах нормы посредством применения медикаментозной терапии, можно начинать лечение интерфероном альфа-2b. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения альфа-интерфероном необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 мес (например, определять уровень ТТГ). Эмбриотоксическое и тератогенное действие. В исследованиях на животных рибавирин проявлял значительную эмбриотоксичность и/или тератогенное действие в дозах значительно ниже рекомендованных для клинического применения (1:10, 1:20). Были зарегистрированы мальформация черепа, неба, глаз, челюсти, конечностей, скелета и ЖКТ. Количество случаев и тяжесть тератогенного влияния увеличивались при повышении дозы препарата. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. В исследованиях на животных рибавирин приводил к изменениям в составе спермы в дозах ниже рекомендованных для клинического применения. Неизвестно, может ли рибавирин, накапливающийся в сперме, оказать тератогенное или генотоксическое действие на человеческий эмбрион/плод. Период беременности и кормления грудью. Ливел нельзя назначать в период беременности. Терапию не следует начинать до тех пор, пока не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность. Кормление грудью следует прекратить до начала терапии. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и на протяжении 6 мес после лечения (период, который равняется 15 периодам полувыведения рибавирина); ежемесячно на протяжении этого времени следует проводить тесты на беременность. Если беременность наступает во время лечения или на протяжении 6-месячного периода после его окончания, пациентку следует проинформировать о значительном риске тератогенного действия. Пациенты-мужчины и их половые партнерши. Следует придерживаться эффективных средств контрацепции для предупреждения беременности у партнерш мужчин, которые получают Ливел. Пациенты мужского пола и их партнерши детородного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время лечения и на протяжении 6–7 мес после его окончания. Ежемесячно на протяжении этого времени женщины — половые партнерши пациентов, получающих терапию рибавирином, должны проводить тесты на беременность. Мужчины, получающие терапию рибавирином, должны использовать презервативы для предотвращения попадания спермы, если их партнерша беременна. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентам, у которых отмечается утомляемость, сонливость или дезориентация в период лечения препаратом, следует отказаться от управления транспортными средствами или работы со сложной техникой.

Взаимодействие
по результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека и крыс, ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических преобразованиях рибавирина. Рибавирин не угнетает ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают основания считать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность взаимодействия с цитохромом Р450. Не проводились исследования взаимодействия рибавирина с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b и антацидов. Пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b. По данным фармакокинетического исследования при многократном применении не было выявлено признаков взаимодействия между рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Антациды. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUC снизился на 14%. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения. Аналоги нуклеозидов. Рибавирин in vitro угнетал фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этого до конца не известна. Однако этот факт дает основание предположить, что конкурентное применение рибавирина с зидовудином или ставудином может привести к повышению концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендовано тщательное мониторирование уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме крови больных, получающих лечение рибавирином в комбинации с одним из этих средств. При повышении уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме крови применение рибавирина сочетанно с ингибиторами обратной транскриптазы следует пересмотреть. Применение нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактат-ацидоза. Рибавирин in vitro повышает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск возникновения лактат-ацидоза, который вызван пуриновыми аналогами нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). У пациентов, инфицированных ВИЧ и получающих ВААРТ, повышается риск возникновения лактат-ацидоза. Поэтому необходимо с осторожностью применять комбинированную терапию на фоне ВААРТ. Возможность взаимодействия с рибавирином сохраняется на протяжении 2 мес (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения его применения (вследствие продолжительного периода полувыведения). Данных о взаимодействии рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз нет.

Передозировка
известный максимальный уровень передозировки рибавирина во время проведения клинических испытаний составлял 10 г (50 капсул по 200 мг) и 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде р-ра для инъекций (13 п/к инъекций по 3 млн МЕ). Это количество с целью самоубийства принял пациент на протяжении дня. Он находился 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных эффектов, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.