Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
механизм действия. Мифамуртид (мурамила трипептид фосфатидилэтаноламин, MTP-PE) — полностью синтетическое производное мурамилового дипептида (MDP), наименьшего естественного компонента клеточных стенок Mycobacterium spp., который оказывает иммуностимулирующее действие. Он проявляет иммуностимулирующий эффект, аналогичный таковому естественного MDP, с дополнительным преимуществом в более длительном периоде полураспада в плазме крови. Мепакт является липосомальной формой, специально предназначенной для целевого попадания в макрофаги in vivo путем в/в инфузии.
Фармакодинамика. MTP-PE — специфический лиганд N0D2, рецептор, который присутствует в основном на моноцитах, дендритных клетках и макрофагах. MTP-PE — мощный активатор моноцитов и макрофагов. Активация макрофагов человека Мепактом связана с производством цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TNF-α), интерлейкина-1 (IL-LP), IL-6, IL-8 и IL-12 и молекул адгезии, в том числе лимфоцитарного функционального антигена-1 (LFA-1) и межклеточных молекул адгезии I (ICAM-I). In vitro моноциты человека убивали аллогенные и аутологичные опухолевые клетки (в том числе меланомы, карциномы яичников, толстой кишки и почек), но не выявили токсического влияния в отношении нормальных клеток.
Применение Мепакта in vivo привело к торможению роста опухоли у животных (мыши, крысы) с моделями метастазов в легкие, рака кожи и печени, фибросаркомой. Значительное повышение выживаемости без прогрессирования заболевания было также продемонстрировано в ходе лечения остеосаркомы и гемангиосаркомы у собак с применением Мепакта в качестве адъювантной терапии. Точный механизм, с помощью которого Мепакт активирует моноциты и макрофаги и стимулирует их противоопухолевое действие у животных и людей, до сих пор неизвестен.
Клиническая безопасность и эффективность. Безопасность липосомального мифамуртида была исследована у более чем 700 пациентов с различными видами и стадиями рака и у 21 здорового взрослого добровольца. Выявлено достоверное повышение общей выживаемости больных с впервые диагностированной низкодифференцированной операбельной остеосаркомой, получавших адекватное лечение препаратом Мепакт в сочетании с комбинированной химиотерапией по сравнению с больными, получавшими только химиотерапию. В ходе рандомизированного исследования III фазы с участием 678 пациентов (в возрасте от 1,4 до 30,6 лет) с впервые диагностированной низкодифференцированной операбельной остеосаркомой высокой степени добавление адъювантного препарата Мепакт к химиотерапии цисплатином или доксорубицином и метотрексатом с/без ифосфамида способствовало снижению относительного риска (ОР) смерти на 28% (p=0,0313; ОР=0,72 [95% доверительный интервал (ДИ): 0,53, 0,97]).
Фармакокинетика. После в/в введения у 21 здорового взрослого добровольца мифамуртид быстро выводится из плазмы крови (в течение нескольких минут), что подтверждается очень низкой концентрацией общего (липосомального и свободного) уровня мифамуртида в плазме крови. Средняя концентрация в плазме составляла 17,0±4,7 нМ, а Cmax — 15,7±3,72 нМ. В отдельном исследовании 14 больных кривые зависимости средней концентрации общего и свободного мифамуртида в плазме крови от времени, которые оценивались после первой и последней инфузии Мепакта (через 11 или 12 нед), были почти полностью соответствующими. Эти данные свидетельствуют о том, что во время лечения не происходит накопления ни общего, ни свободного мифамуртида.
Распределение. Через 6 ч после введения меченых липосом, содержащих 6 мг мифамуртида, радиоактивность была выявлена в печени, селезенке, носоглотке, щитовидной железе и, в меньшей степени, в легких. Липосомы фагоцитировались клетками ретикулоэндотелиальной системы. У 2 из 4 больных с метастазами в легких радиоактивность была связана с накоплением в метастазах.
Метаболизм. Метаболизм липосомального MTP-PE не был изучен у людей.
Выведение. После в/в введения у 21 здорового взрослого добровольца мифамуртид быстро выводился из плазмы крови с периодом полураспада 2,05±0,40 ч. После введения меченых липосом, содержащих мифамуртид, средний период полураспада радиоактивного меченого материала был двухфазным с α-фазой около 15 мин, а конечный T½ составлял около 18 ч.
Доклинические данные. У чувствительных видов (кролики и собаки) наивысшая суточная доза липосомального мифамуртида, которая не вызывает побочных эффектов, составляет 0,1 мг/кг (1,2 и 2 мг/м2 соответственно). Максимальный безопасный уровень препарата Мепакт для животных примерно соответствует 2 мг/м2 рекомендуемой дозы для человека.
Данные исследования на животных (собаки 6-месячного возраста), которым ежедневно в/в вводили Мепакт в дозе до 0,5 мг/кг (10 мг/м2), показали, что порог явной токсичности в 8–19 раз выше, чем рекомендуемая клиническая доза для людей.
Основные токсические эффекты, связанные с высокими суточными и кумулятивными дозами препарата Мепакт, являются усиленным проявлением известных фармакологических свойств препарата: лихорадка, признаки выраженной воспалительной реакции в виде синовита, бронхопневмония, перикардит, воспалительный некроз печени и костного мозга. Отмечались также: кровотечение и удлинение времени свертывания крови, инфаркт, морфологические изменения стенок мелких артерий, отек, перегрузка ЦНС, незначительное влияние на сердечную деятельность, легкая гипонатриемия.
Препарат Мепакт не проявлял мутагенных свойств и не вызывал тератогенных эффектов у животных (крысы, кролики). Исследования показали появление эмбриотоксического эффекта в дозах, токсичных для матери. Нет результатов исследования общей токсичности, которые указывали бы на негативное воздействие на мужскую или женскую репродуктивную систему.
Специальные исследования относительно репродуктивной функции, перинатальной токсичности и канцерогенного потенциала не проводились.
Показания
лечение низкодифференцированной неметастатической операбельной остеосаркомы после макроскопически полной хирургической резекции у детей, подростков и взрослых. Препарат применяется в комбинации с послеоперационной многокомпонентной химиотерапией. Безопасность и эффективность применения были оценены в ходе исследований с участием больных в возрасте от 2 до 30 лет на момент установления диагноза.
Применение
лечение следует начинать и проводить под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт лечения и диагностики остеосаркомы.
Рекомендуемая доза мифамуртида для всех пациентов составляет 2 мг/м2 поверхности тела. Препарат применяют как адъювантную терапию после резекции: 2 раза в неделю с минимальным интервалом 3 дня в течение 12 нед, затем 1 раз в неделю в течение 24 нед. Курс лечения составляет 48 инфузий в течение 36 нед.
Пациенты пожилого возраста
При проведении III фазы рандомизированного исследования с участием больных, проходивших лечение остеосаркомы, среди них не было пациентов в возрасте старше 65 лет. В исследование были включены больные в возрасте до 30 лет. Таким образом, нет достаточного количества данных для применения Мепакта у больных в возрасте старше 30 лет.
Пациенты с нарушением функции почек или печени
Почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) или печеночная недостаточность (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику мифамуртида. Поэтому такие пациенты не нуждаются в коррекции дозы. Однако, несмотря на более высокую вероятность изменений фармакокинетики мифамуртида у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и ограниченность данных о безопасности применения препарата у таких пациентов, назначать мифамуртид больным с умеренной печеночной недостаточностью следует с особой осторожностью.
Поскольку данные о фармакокинетике мифамуртида у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют, применять препарат у таких больных следует с особой осторожностью.
В случае применения Мепакта после окончания курса химиотерапии рекомендуется осуществлять постоянный контроль функции почек и печени до полного завершения лечения.
Способ применения
Препарат Мепакт необходимо растворить, профильтровать с помощью фильтра, который прилагается, и дополнительно развести перед введением с соблюдением асептических условий. Растворенная, отфильтрованная и разведенная липосомальная суспензия должна быть гомогенной, непрозрачной, от белого до почти белого цвета, без видимых частиц, пены или липидных комочков.
После растворения, фильтрации с помощью прилагаемого фильтра и последующего разведения Мепакт вводят путем в/в инфузии в течение 1 ч. Мепакт нельзя вводить в/в струйно.
Рекомендуется выполнять растворение липосомальной суспензии в одноразовых стерильных перчатках в шкафу с ламинарным потоком воздуха в асептических условиях. Перед растворением, фильтрацией и разведением лиофилизированный порошок нужно довести до температуры примерно 20–25 °C. Данная процедура длится около 30 мин. Каждый флакон растворяют с помощью 50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида (9 мг/мл). После растворения 1 мл суспензии во флаконе содержит 0,08 мг мифамуртида. Объем растворенной суспензии согласно рассчитанной дозе изымают, используя прилагаемый фильтр, и разводят с помощью дополнительных 50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида (9 мг/мл) для инъекций согласно инструкции.
Инструкция по приготовлению суспензии препарата Мепакт для в/в инфузии
1. Снять колпачок с флакона и протереть пробку спиртовой салфеткой.
2. Удалить фильтр из блистерной упаковки и снять крышку с иглы-фильтра. Иглу необходимо плотно вставить в перегородку флакона до упора. Крышку Люера в это время не следует снимать.
3. Подготовить 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида (9 мг/мл), иглу и шприц.
4. Место на пакете с 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл), куда необходимо вставить иглу, следует протереть спиртовой салфеткой.
5. С помощью иглы и шприца набирают 50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида (9 мг/мл).
6. После удаления иглы из шприца, шприц следует присоединить к фильтру путем открытия крышки Люера.
7. 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) медленно добавляют во флакон, постепенно опуская поршень шприца. Фильтр и шприц не следует удалять из флакона.
8. Оставить флакон на 1 мин, чтобы обеспечить качественное увлажнение сухого вещества.
9. Флакон следует энергично встряхнуть в течение 1 мин, держа при этом фильтр и шприц присоединенными. В течение этого времени липосомы образуются самопроизвольно.
10. Для получения необходимой дозы флакон необходимо перевернуть и медленно извлекать поршень шприца. 1 мл растворенной суспензии содержит 0,08 мг мифамуртида. Объем суспензии, который следует изъять из флакона согласно дозе, рассчитывают по формуле:
Объем изъятия = [12,5•рассчитанная доза в мг] мл
Таблица соответствия:
Доза, мг Объем, мл
1,0 12,5
2,0 25
3,0 37,5
4,0 50
11. Затем следует извлечь шприц из фильтра и установить новую иглу на шприц, заполненный суспензией. Место прокола пакета необходимо протереть спиртовой салфеткой и ввести суспензию из шприца в оригинальный пакет, который содержит остальные 50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл).
12. Следует осторожно вращать пакет, чтобы смешать р-р.
13. Данные пациента, время и дату необходимо указать на этикетке пакета, который содержит восстановленную, отфильтрованную и разведенную липосомальную суспензию.
14. Химическая и физическая стабильность после вскрытия упаковки сохранялись в течение 6 ч при комнатной температуре (примерно 20–25 °C).
15. С микробиологической точки зрения препарат следует применить немедленно. Иначе за сроки и условия хранения (которые не должны превышать 6 ч при комнатной температуре) после вскрытия упаковки до применения отвечает пользователь.
16. Липосомальную суспензию вводят в/в в течение примерно 1 ч.
Противопоказания
гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата. Сочетанное применение мифамуртида с циклоспорином или другими ингибиторами кальциневрина. Одновременное применение НПВП (ингибиторов ЦОГ) в высоких дозах.
Побочные эфекты
нежелательные эффекты по частоте возникновения и согласно классу систем органов классифицируют по таким категориям: очень часто (<1/10), часто (>1/100, <1/10).
Инфекции и инвазии
Часто — сепсис, целлюлит, назофарингит, инфекции в месте установки катетера, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, вирус простого герпеса.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)
Часто — раковая боль.
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто — анемия.
Часто — лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, фебрильная нейтропения.
Метаболизм и расстройства питания
Очень часто — анорексия.
Часто — дегидратация, гипокалиемия, снижение аппетита.
Со стороны психики
Часто — спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревога.
Со стороны нервной системы
Очень часто — головная боль, головокружение.
Часто — парестезия, гипестезия, тремор, сонливость, вялость.
Со стороны органа зрения
Часто — затуманенность зрения.
Со стороны органа слуха и равновесия
Часто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Очень часто — тахикардия, АГ, артериальная гипотензия.
Часто — цианоз, пальпитация, флебит, покраснение, бледность.
Со стороны дыхательной системы
Очень часто — одышка, тахипноэ, кашель.
Часто — плевральный выпот, обострение одышки, продуктивный кашель, кровохарканье, стридорозное дыхание, носовое кровотечение, одышка при физической нагрузке, блокирование отверстий пазух носа, заложенность носа, фаринголарингеальная боль.
Со стороны пищеварительного тракта
Очень часто — рвота, диарея, запор, боль в животе, тошнота.
Часто — боль в верхних и нижних отделах живота, диспепсия, вздутие живота.
Со стороны гепатобилиарной системы
Часто — боль в области печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто — гипергидроз.
Часто — сыпь, зуд, эритема, алопеция, сухость кожи.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто — миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.
Часто — мышечные спазмы, боль в шее, паху, костях, плечах, грудной клетке, костно-мышечная ригидность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто — гематурия, дизурия, поллакиурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Часто — дисменорея.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто — лихорадка, озноб, усталость, переохлаждение, боль, недомогание, астения, боль в грудной клетке.
Часто — периферические отеки, отеки, воспаление слизистых оболочек, эритема в месте введения инфузии, реакции в месте введения инфузии, боль в месте установки катетера, дискомфорт в грудной клетке, ощущение холода.
Исследования
Часто — уменьшение массы тела.
Хирургические и медицинские процедуры
Часто — боль после проведения процедуры.
Отдельные побочные реакции
Со стороны крови и лимфатической системы. Наиболее часто анемия отмечалась во время одновременного применения Мепакта с химиотерапевтическими средствами. При проведении рандомизированного контролируемого исследования частота возникновения малигнизации костного мозга (острая миелоидная лейкемия/миелодиспластический синдром) среди пациентов, получавших Мепакт вместе с химиотерапией, была такой же, как и у пациентов, получавших только химиотерапию (примерно 2,5%).
Метаболизм и расстройства питания. Очень часты случаи анорексии (21%) у пациентов на поздних стадиях рака.
Со стороны нервной системы. Частыми нарушениями являются головная боль (50%) и головокружение (17%).
Со стороны органа слуха и равновесия. Потеря слуха может быть связана с химиотерапией ототоксическими препаратами, такими как цисплатин. Влияние мифамуртида в сочетании с многокомпонентной химиотерапией на повышение риска потери слуха неизвестно.
Более высокий процент объективной и субъетивной потери слуха отмечался у больных, получавших мифамуртид и химиотерапию (12 и 7% соответственно), во время проведения III фазы исследования по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию (7 и 1%). Все больные получали суммарную дозу цисплатина 480 мг/м2 как неадъювантную и/или адъювантную химиотерапию.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Тахикардия от легкой до умеренной степени (50%), АГ (26%) и артериальная гипотензия (29%) часто отмечались при неконтролируемых исследованиях препарата. Имеются сообщения об одном серьезном случае развития подострого тромбоза в начале исследования. Однако никаких серьезных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением мифамуртида, при проведении крупного рандомизированного контролируемого исследования зафиксировано не было.
Со стороны дыхательной системы. Частыми являются сообщения о возникновении респираторных нарушений, включая одышку (21%), кашель (18%), тахипноэ (13%). У 2 пациентов с имеющейся БА во время лечения мифамуртидом во II фазе исследования развился респираторный дистресс-синдром легкой и средней степени.
Со стороны пищеварительного тракта. Наиболее частыми побочными явлениями, связанными с применением мифамуртида, являются тошнота (57%) и рвота (44%). Примерно у половины пациентов отмечались запор (17%), диарея (13%) и боль в животе.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Гипергидроз (11%) очень часто возникал у пациентов, принимавших мифамуртид, во время неконтролируемых исследований.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Боль низкой интенсивности, которая включает миалгию (31%), боль в спине (15%), боль в конечностях (12%) и артралгию (10%), часто отмечалась у пациентов, принимавших мифамуртид.
Общие нарушения и реакции в месте введения. У большинства пациентов зафиксированы озноб (89%), лихорадка (85%) и утомляемость (53%). Обычно симптомы были легкой или средней степени и имели преходящий характер. Применялась симптоматическая терапия (например парацетамол для снижения температуры тела). Другие распространенные явления, которые обычно проявлялись в легкой или умеренной степени, — гипотермия (23%), недомогание (13%), боль (15%), астения (13%) и боль в груди (11%). Отеки, дискомфорт в грудной клетке, реакции в месте введения или установки катетера, ощущение холода были менее частыми у этих пациентов и отмечались в основном у пациентов на поздних стадиях заболевания.
Исследования. У 1 пациента с остеосаркомой зафиксировано увеличение содержания мочевины и креатинина в крови на фоне применения мифамуртида.
Особые указания
дыхательная недостаточность. Пациентам с БА или другими ХОБЛ следует рассмотреть применение бронходилататоров с профилактической целью. У 2 пациентов с БА было зафиксировано развитие респираторного дистресс-синдрома легкой и средней степени на фоне применения препарата. В случае возникновения острой респираторной реакции применение мифамуртида следует прекратить и применять соответствующую терапию.
Нейтропения. Применение мифамуртида, чаще при одновременном применении с химиотерапией, связано с возникновением транзиторной нейтропении. Эпизоды нейтропенической лихорадки следует контролировать и лечить должным образом. Препарат Мепакт можно применять в период нейтропении, но следует тщательно наблюдать за симптомами лихорадки. Лихорадку или озноб в течение более 8 ч после введения мифамуртида следует расценивать как возможное развитие сепсиса.
Реакция воспаления. Возникновение на фоне приема мифамуртида признаков выраженной воспалительной реакции, в том числе перикардита и плеврита, является редким явлением. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с аутоиммунными, воспалительными или другими коллагеновыми заболеваниями в анамнезе. При применении мифамуртида следует наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения редких симптомов, таких как артрит или синовит, которые свидетельствуют о наличии неконтролируемой воспалительной реакции.
Сердечно-сосудистые расстройства. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с венозным тромбозом, васкулитом или нестабильными расстройствами со стороны сердечно-сосудистой системы в анамнезе. Если симптомы постоянны и ухудшаются, инфузию препарата следует отложить или отменить. При применении мифамуртида в рекомендованных дозах возникновения кровотечения не ожидается, однако рекомендуется осуществлять контроль за параметрами свертывания крови после первого введения и через несколько следующих инфузий.
Аллергические реакции. Во время приема мифамуртида отмечались эпизодические аллергические реакции, включая сыпь, затрудненное дыхание и АГ (IV степени). В некоторых случаях трудно отличить аллергическую реакцию от реакции воспаления немедленного типа, поэтому необходимо наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления признаков аллергической реакции.
Желудочно-кишечная токсичность. Тошнота, рвота, потеря аппетита — очень частые побочные реакции. Существует вероятность усиления желудочно-кишечной токсичности при применении мифамуртида в сочетании с высокой дозой многокомпонентной химиотерапии, что в некоторых случаях может потребовать парентерального питания.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Данные относительно применения мифамуртида у беременных отсутствуют. Доклинических данных о репродуктивной токсичности препарата недостаточно. Мифамуртид не следует применять в период беременности и женщинам, которые не используют эффективных средств контрацепции.
Кормление грудью. Данных о выделении мифамуртида с грудным молоком нет. Выделение мифамуртида с грудным молоком у животных не исследовалось. Решение о продлении/прекращении лечения во время кормления грудью принимают после тщательной оценки соотношения ожидаемая польза для женщины/потенциальный риск для ребенка.
Дети. Препарат применяют у детей в возрасте от 2 лет. Мифамуртид не рекомендуется применять у детей в возрасте до 2 лет, поскольку данных об эффективности и безопасности применения препарата у этой возрастной категории недостаточно.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования не проводились. Необходимо принимать во внимание, что некоторые из частых побочных реакций (например усталость, головокружение, вертиго и затуманенность зрения) могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.
Взаимодействие
были проведены ограниченные исследования взаимодействия мифамуртида с химиотерапией. Хотя эти исследования не являются окончательными, не получено никаких доказательств влияния мифамуртида на противоопухолевые эффекты химиотерапии и наоборот. Рекомендуется разделить во времени назначение мифамуртида и доксорубицина или других липофильных лекарственных средств, если они применяются во время сочетанного курса химиотерапии.
Применение мифамуртида одновременно с циклоспорином или другими ингибиторами кальциневрина противопоказано в связи с гипотетической возможностью их влияния на макрофаги селезенки и функцию мононуклеарных фагоцитов.
Кроме того, в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что высокие дозы НПВП (ингибиторов ЦОГ) могут блокировать активирующее влияние липосомального мифамуртида на макрофаги. Поэтому применение высоких доз НПВП противопоказано. Следует избегать длительного применения ГКС при лечении препаратом, поскольку мифамуртид действует путем стимуляции иммунной системы. Исследования взаимодействия in vitro показали, что липосомальный и нелипосомальный мифамуртид не ингибирует метаболическую активность цитохрома P450 в объединенных микросомах печени человека. Липосомальный и нелипосомальный мифамуртид не индуцирует метаболическую активность или транскрипцию цитохрома P450 в первичных культурах свежевыделенных гепатоцитов человека. Таким образом, не ожидается воздействия мифамуртида на метаболизм веществ, которые являются субстратом печеночного цитохрома P450.
Во время больших контролируемых рандомизированных исследований Мепакт применяли с соблюдением рекомендованной дозы и режима введения с другими лекарственными средствами, которые имели известное токсическое воздействие на почки (цисплатин, ифосфамид) или печень (высокие дозы метотрексата, ифосфамида), не было выявлено усиления этой токсичности и необходимости корригировать дозу мифамуртида.
Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими р-рами, кроме указанных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Передозировка
не зафиксировано сообщений о передозировке препарата. Максимальная переносимая доза с большой вариабельностью побочных реакций во время I фазы исследования составила 4–6 мг/м2. При применении препарата в более высоких или предельных дозах побочные эффекты не угрожали жизни и включали лихорадку, озноб, усталость, тошноту, рвоту, головную боль, артериальную гипотензию или АГ.
В случае возникновения передозировки следует начать симптоматическую терапию. Поддерживающие меры должны соответствовать действующим протоколам и выявленным клиническим симптомам. Например, применение парацетамола для снижения температуры тела, устранения озноба и головной боли и противорвотных средств (кроме стероидов) — при тошноте и рвоте.
Условия хранения
при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать.
