Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Действующее вещество препарата Мерионал — высоко очищенный человеческий менопаузальный гонадотропин. Препарат содержит ФСГ и ЛГ, которые вырабатываются гипофизом человека. Действующее вещество для препарата Мерионал получают из мочи женщин в постменопаузальный период. Для Мерионала характерна фолликулостимулирующая и лютеиностимулирующая активность. У женщин препарат Мерионал вызывает повышение уровня эстрогенов в крови, рост и созревание фолликулов, стимулирует пролиферацию эндометрия и овуляцию.
Специфические гонадотропные рецепторы существуют только в гонадных тканях. Мерионал влияет на оболочку клеток в желтом теле и на большие гранулезные клетки фолликула. ФСГ влияет на оболочки малых гранулезных клеток фолликула в яичнике. Рецепторы ЛГ и ФСГ связаны с аденилциклазой, за счет гуанин-нуклеотид регулирующего белка (Gs). Рост внутриклеточной циклической АТФ вызывает рост митохондриал-ферментного комплекса, который окисляет боковое звено холестерина. Эта реакция является лимитирующим фактором, который стимулирует гонадогенез.
ФСГ и ЛГ необходимы для нормального созревания гамет (фолликулогенеза у женщин) и синтеза половых гормонов. В ряде случаев при нарушении функции половых желез Мерионал используется для стимуляции данных процессов. Кроме того, препарат можно применять для стимуляции развития более чем одного фолликула в программах вспомогательной репродукции.
Фармакокинетика. Гонадотропины эффективны только при в/м или п/к введении. Снижение концентрации ФСГ и ЛГ проходит двухфазно. T½ первой фазы: ФСГ — 4 ч; ЛГ — 20 мин; T½ второй фазы: ФСГ — 70 ч; ЛГ — 4 ч. Выведение продуктов распада из организма происходит благодаря гломерулярной фильтрации с мочой.
Показания
стимуляция созревания фолликул при бесплодии у женщин. Ановуляторный цикл (включая синдром поликистозных яичников) у женщин, нечувствительных к лечению кломифена цитратом; проведение вспомогательных репродуктивных технологий (АRТ), например IVF (оплодотворение in vitro), GIFT (перенесение гамет в маточные трубы) для наступления оплодотворения (стимуляция роста множественных фолликулов).
Применение
препарат Мерионал вводят в/м или п/к, предварительно добавив растворитель. Р-р для инъекций готовят непосредственно перед введением. Р-р используют сразу после приготовления.
Стимуляция овуляции. Цель лечения состоит в том, чтобы вызвать разовое созревание фолликул на протяжении нескольких дней с помощью индивидуально подобранных доз Мерионала, путем индукции овуляции инъекцией человеческого менопазуального гонадотропина.
Созревание фолликул оценивается контролем уровня гормонов и клиническими наблюдениями. Контроль уровня гормонов включает оценку уровня эстрогенов в плазме крови. Клинические наблюдения включают контроль базальной температуры, УЗИ размера фолликул, контроль цервикальной слизи.
Мерионал прекращают применять, если уровень эстрогена и размер фолликул у пациента в передовуляторной фазе составляют: плазменные эстрогены 1,1–2,9 пМоль/мл; диаметр доминантных фолликул 18–22 мм; цервикальний счет по Инслеру >8–12.
Ановуляторный цикл. Существуют значительные расхождения реакции яичников на экзогенные гонадотропины, поэтому схема применения препарата должна быть индивидуальной. При подборе доз необходим обязательный контроль уровня эстрогенов (кровь, моча), УЗИ и/или клиническая оценка активности эстрогенов в динамике. При завышенной дозе препарата отмечают множественный одно- или двусторонний рост фолликулов. Как правило, рекомендуется последовательная схема лечения. В этом случае терапия начинается с ежедневного назначения Мерионала в первые 7 дней цикла женщинам во время менструации. Рекомендуется следующая схема лечения, которая приведена ниже.
Первую инъекцию 1 виала Мерионала 75 мЕ в/м или п/к следует вводить на 4–5-е сутки после начала менструации или ее индукции. Ежедневное применение 1 виала Мерионала 75 МЕ проводится максимум в следующие 7–12 дней до полного созревания фолликул. Результат оценивается ежедневно с помощью УЗИ и контроля эстрогенов в крови. Если желательный эффект не наступает, то ежедневную дозу повышают до 150 МЕ (2 виали 75 МЕ или 1 виала 150 МЕ). Ежедневные дозы >150 МЕ могут применять только при условии особенно строго контроля за пациентом. Максимальная ежедневная доза Мерионала не должна превышать 450 МЕ (6 виал 75 МЕ или 3 виали 150 МЕ). При быстром росте эстрогена в плазме крови (>100% на протяжении 2–3 дней) доза Мерионала должна быть снижена. Через 24–48 ч после последней инъекции Мерионала проводится единичная инъекция хорионического гонадотропина (чХГ) 5000–10000 МЕ и делается окончательная клиническая и биохимическая оценка адекватности созревания фолликул. Овуляция начинается через 32–48 ч. В день инъекции хорионического гонадотропина пациентке рекомендуется провести коитус и повторить его на следующий день.
В случае отсутствия овуляции повторно вводят хорионический гонадотропин (чХГ).
Мерионал можно вводить через день. Вся другая информация (начало лечения, продолжительность, мониторинг лечения, применение чХГ) приведено выше. Ежедневное дозирование Мерионала, как правило, применяется чаще. Курс лечения может повторяться до 2 раз под тщательным мониторингом состояния пациента.
Женщины, которым проводят контролируемую овариальную стимуляцию при использовании вспомогательных репродуктивных методик. В программах вспомогательной репродукции стимуляция роста фолликулов, как правило, используется ежедневное назначение 150–300 МЕ Мерионала в/м или п/к, начиная с 3-го дня цикла до достижения созревания фолликулов. Если Мерионал применяется вместе с ФСГ, его доза должна быть снижена. Созревание фолликулов контролируется путем определения уровня эстрогенов, проведения УЗИ и/или клинической оценки эстрагенной активности. Стимуляцию овуляции проводят инъекцией 5000–10 000 МЕ хорионического гонадотропина (чХГ).
Противопоказания
период беременности, кормления грудью; преждевременная менопауза; стерильность, связанная с ухудшением нормального фолликулярного созревания, кисты или увеличение размера яичников, не связанные с синдромом поликистозных яичников; первичная недостаточность яичников; аномалии развития половых органов или миома матки, несовместимые с беременностью; гинекологические кровотечения неустановленной этиологии; гиперпролактинемия; эндокринопатия тиреоидного или надпочечного происхождения; опухоль гипофиза или гипоталамуса; опухоль матки, яичников или молочных желез.
Общее: анамнестическая информация об индивидуальной гиперчувствительности к гонадотропину или любым другим компонентам препарата.
Побочные эфекты
со стороны ЖКТ: иногда могут отмечать боль в эпигастральной области или внизу живота, метеоризм, тошноту, рвоту.
Со стороны эндокринного и гинекологического статуса у женщин: лечение препаратами может приводить к гиперстимуляции яичников, которая определяется клинически после назначения, для овуляции, человеческого хорионического гонадотропина (чХГ). Это может приводить к образованию кист яичников больших размеров. Кроме того, при выраженной гиперстимуляции яичников могут отмечать асцит, гидроторакс, олигурию, гипотензию и явления тромбоэмболии.
Аллергические и иммунопатологические реакции: редко развиваются реакции гиперчувствительности (повышение температуры тела, сыпь на коже).
В единичных случаях при длительном применении препарата возможно образование антител, которое приводит к неэффективности проведенной терапии.
Местные реакции: отек, боль или зуд в месте инъекции.
Если уровень эстрогена в моче превышает 540 нмоль (150 мг)/24 ч или уровень плазменного 17β-эстрадиола превышает 3000 пмоль/л (800 пикограмм/мл); или отмечен другой рост показателей, характеризующий гипервозбуждение, применение Мерионала следует немедленно прекратить. Тяжелое гипервозбуждение может быть опасно для жизни и характеризуется большими кистами яичников, при разрыве которых отмечают острую боль в животе, асцит, тромбоэмболические феномены.
Особые указания
лечение бесплодия Мерионалом начинается только после назначения врачом. Необходимо исключить такие причины бесплодия, как механическая, иммунологическая или андрогенная. Перед лечением препаратом пациент и его партнер по бесплодию должны пройти обследование на предмет противопоказаний. Необходимо проинформировать пациентов об особенностях лечения препаратом и возможных рисках его применения. Перед началом лечения бесплодия у женщин следует оценить функциональное состояние яичников (УЗИ и определение уровня эстрадиола в плазме крови). В процессе лечения эти исследования должны проводиться ежедневно или через день до появления реакции, которая оценивается по цервикальному индексу. Необходим тщательный контроль за состоянием пациентки на протяжении всего курса лечения.
Перед лечением Мерионалом необходимо провести обследование для исключения патологии функционирования половых органов или негонадных эндокринопатий.
Синдром гиперстимуляции яичников
Для исключения этого синдрома пациента на протяжении курса лечения и через 2 нед после его окончания необходимо подвергать клиническому и эндокринологическому обследованию.
Значительные дозы Мерионала, как правило, не вызывают синдрома гиперстимуляции. Его может вызвать гонадотропин. Если при клиническом и/или УЗ-исследовании выявляют гиперстимуляцию, применение Мерионала необходимо прекратить. Симптомы гиперстимуляции, как правило, проявляются на 4–8-й день применения гонадотропина. Соответственно, мониторинг пациента следует проводить на протяжении 2 нед после последней инъекции. Если симптомы, подобные гиперстимуляции, отмечают на протяжении 3 нед и больше после окончания терапии Мерионалом, это может быть признаком внематочной беременности или спонтанного аборта. При гиперстимуляции средней тяжести достаточно строго контроля. При увеличении выраженности симптоматики рекомендуется госпитализация и проведение электролитических и геодинамических тестов.
В редких случаях синдром гиперстимуляции яичников сопровождается накоплением жидкости в брюшной и/или плевральной полости.
У некоторых пациентов, особенно с синдромом Штейна — Левенталя, возможно возникновение кисты яичника, что проявляется болью в брюшной полости разной интенсивности. В данном случае необходимо прекратить лечение и провести обследование.
Хотя риск возникновения гиперстимуляции яичников и формирование кисты при лечении Мерионалом низкий (>1%, а в группе риска >4%), для снижения риска этих побочных эффектов рекомендуется строго соблюдать режим дозирования Мерионала. При первых признаках развития синдрома гиперстимуляции яичников (боль в животе при пальпировании или увеличение образования внизу живота, определенное УЗ-исследованием) лечение необходимо немедленно прекратить. При появлении синдрома гиперстимуляции яичников вводить овуляторную дозу чХГ противопоказано. В случае наступления беременности симптомы чрезмерной гиперстимуляции могут усиливаться и наблюдаться на протяжении продолжительного времени, создавая угрозу для жизни пациентки.
Многоплодная беременность.
Часто во время лечения Мерионалом в 20% случаев развивается многоплодная беременность, как правило, парная. При использовании препарата в репродуктивных программах риск возникновения многоплодной беременности повышается пропорционально количеству введенных эмбрионов и ооцитов.
Спонтанные аборты.
Количество спонтанных абортов при применении Мерионала во время лечения бесплодия равно таковому в нормальной популяции. Эктопическую беременность могут выявлять вследствие трубных нарушений. Таким образом, лечение не усиливает риска.
Перед назначением препарата необходимо провести соответствующее лечение, если отмечают нарушения функции щитовидной железы или коры надпочечных желез, гиперпролактинемию различной этиологии, опухоли гипоталамо-гипофизарного участка.
Способность влиять на скорость реакций при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.Влияние на скорость моторных реакций неизвестно.
Период беременности и кормления грудью
Мерионал не применяют в период беременности и кормления грудью.
Дети. Мерионал не предназначен для применения у детей в возрасте до 18 лет.
Несовместимость.
Мерионал следует разводить 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций. Данные о несовместимости отсутствуют.
Взаимодействие
не описаны. Одновременное применение Мерионала и хлорфенила цитрата может усилить реакцию фолликулярного созревания, тогда как при сочетанном использовании при гипофизарной десенсибилизации с GnRH возникает необходимость в повышении дозы на порядок для получения желательного эффекта.
Передозировка
эффект передозировки во время лечения Мерионалом неизвестен. Однако нельзя исключать развитие синдрома гиперстимуляции яичников.
Условия хранения
в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
