Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Винорельбин отличается структурно видвинбластину и других лекарственных средств этой группы катарантинною частью, которая является местом структурной модификации винорельбина. Это придает винорельбинувисоко специфических анти митотических свойств и усиливает его липофильностью. В основном, цитотоксический эффект проявляется во взаимодействии с аппаратом микро трубочокклитины, составляющих веретено деления, и приводит к остановке клеточного цикла в метафазе. Существуют по крайней мере два типа точек связывания зтубулином. Связывание в точках с высоким сродством, их меньшее количество, приводит к прерыванию процесса синтеза микро трубочек. Связывание в точках с низким сродством происходит при высоких концентрациях препарата и приводит к расщеплению микро трубочек на спиральные профиламенты и полного их разрушения. Исследования доказывают высокую специфичность винорельбина к микро трубочек клеток, находящихся в фазе митоза. Винорельбин почти не проявляет активности (за исключением высоких концентраций) по аппарату микро трубочек аксонов и других классов микро трубочек, и с этим, возможно, связана меньшая нейро токсичность чем других алкалоидов барвинка.
Фармакокинетика. Винорельбин применяется внутрь венно. В рамках применения терапевтических доз дозозависимая фармакокинетика не наблюдается. После внутренне венного введения препарата в дозе 30 мг/м2 в течение 15-20мин пиковая концентрация в плазме составляет 480-1230 нг / мл и постепенно уменьшается в течение 2 час. Происходит значительное распределение препарата в периферических тканях. Винорельбин легко проникает в ткани и имеет большой объем распределения (Vss = 27-76 л / кг). Самые высокие концентрации наблюдаются в печени, селезенке, почках, легких, тимусе, сердце и мышцах. Минимальный распределение ужирову ткань, костный мозг, ткани мозга. Наблюдается значнезвьязування винорельбина с тромбоцитами и лимфоцитами. В крови 78% концентрации препарата связано с тромбоцитами. Имеет место связывание и с альбумином и α-1-ацидо-гликопротеином, таким образом, общее звьязуванняпрепарату в сыворотке крови составляет 69-91%. Метаболизм происходит в печени. Один из активных метаболитов, диацетил - винорельбин, имеет подобную противоопухолевую активность и токсичность. Винорельбин выделяется почками (16-21%) и с желчью (34-58%). 2 / 3 почечной элиминации наблюдается в первые 24 ч. За медленного вывода винорельбина из периферических тканей терминальный период полу выведения варьирует от 27,7 до 43,6 часов. 95% винорельбина, выводимого с мочой, составляет неизмененный препарат.
Показания
НЕ мелкоклеточный рак легких
Необен показан больным для амбулаторного лечения не мелкоклеточного рака легких, которым не планируется хирургическое лечение и / или радиационная терапия с возможностью излечения или в случае распространения заболевания, как моно препарат или в комбинации с цисплатином.
Пациентам с не мелкоклеточный раком легких IV стадии винорельбинпоказаний как моно препарат или в комбинации с цисплатином.
Пациентам с не мелкоклеточный раком легких III стадии винорельбинпоказаний в комбинации с цисплатином.
Необен также применяется в лечении рака молочной железы, лимфогранулематоза (болезни Ходжкина), рака яичника, рака головы и шеи.
Применение
НЕ мелкоклеточный рак легких
как моно терапия неоперабельного НЕ мелкоклеточного рака легких IV стадии:
взрослые: 30 мг/м2 внутрь венно в течение 6-10 мин 1 раз натиж.
в комбинации с цисплатином для химиотерапии неоперабельногоне мелкоклеточного рака легких III стадии:
взрослые: 30 мг/м2 внутрь венно в течение 6-10 мин 1 раз в нед. в комбинации с цисплатином внутренне венно в 1-й и 29-й день и затем каждые 6тиж.
Метастатическим раком молочной железы
30 мг/м2 внутрь венно в течение 6-10 мин 1 раз в нед. якмоно терапия или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Рак яичников или болезнь Ходжкина
30 мг/м2 внутрь венно в течение 6-10 мин 1 раз в нед.
Рак головы и шеи
20-25 мг/м2 внутрь венно в течение 6-10 мин 1 раз в нед.
Варианты дозировки
Гематологическая токсичность
Количество нейтрофилов должно составлять не менее 0,5 x109/лперед введением винорельбина. Коррекция дозы должна основываться на данных вмистунейтрофилив, полученных в день лечения.
Если содержание нейтрофилов ≥ 1,5 x109 / л: вводить 100% дозы, то есть 30 мг/м2.
Если содержание нейтрофилов 1,0-1,499 x109 / л: вводить 50% дозы, то есть 15 мг/м2.
Если содержание нейтрофилов <1,0 x109 / л: дозу не вводить и проверить содержание нейтрофилов через неделю. Если содержание нейтрофилов остается <1,0 x109 / л в течение 3 нед, необходимо прекратить введеннявинорельбину.
У пациентов с лихорадкой и / или септическим состоянием на фоне нейтропении.
Если содержание нейтрофилов ≥ 1,5 x109 / л: вводить 75%.
Если содержание нейтрофилов 1,0-1,499 x109 / л: вводить 37,5%.
Если содержание нейтрофилов <1,0 x109 / л: если терапиявинорельбином не проводилась в течение более 3 нед за того, что содержание нейтрофилов оставался <1,0 x109 / л, терапию винорельбином необходимо прекратить.
Недостаточность функции печени
В случаях, когда при лечении винорельбином розвиваєтьсягіпербілірубінемія, доза винорельбина корректируется в соответствии с показателем общего билирубина.
Общий билирубин ≤ 20 мг / л: вводить 100% дозы, то есть 30 мг/м2.
Общий билирубин 21-30 мг / л: вводить 50% дозы, то есть 15 мг/м2.
Общий билирубин> 30 мг / л: вводить 25% дозы, то есть 7,5 мг/м2.
Недостаточность функции почек
Если общий клиренс креатинина (CrCl) более 60 мл / мин, коррекция дозы не проводится. Терапия винорельбином не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек (CrCl ≤ 60 мг / мин).
Нейро токсичность
В случае развития симптомов нейроксичности рекомендуется прекратить введение винорельбина.
Меры предосторожности при работе с препаратом Необен.
При работе с указанным препаратом, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Персонал, готовит растворы, должен быть обучен. Готовить растворы для инфузий следует в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий.
Подготовка к внутренне венного введения.
Перед введением Необен разводят в шприце или во флаконе (мешке) с раствором для внутренне венного введения.
В шприце: рассчитанную дозу винорельбина разводят в концентрации 1,5-3,0 мг / мл 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы для инъекций.
Во флаконе (мешке) с раствором для внутренне венного введения: рассчитанную дозу винорельбина разводят в концентрации 0,5 - 2,0 мг / мл в 0,9% растворе хлорида натрия, 5% растворе глюкозы для инъекций, розчиниРингера для инъекций или растворе Рингера лактата для инъекций.
Разведенный в шприце раствор вводится через систему для инфузии растворов на течение 6-10 мин. После окончания инъекции винорельбина рекомендуется струйно ввести минимум 75-125 мл вышеуказанного раствора.
Приготовленные растворы стабильны в течение 24 ч при хранении в условиях комнатного освещения при температуре от 5 ° до 30 ° С в шприцах из полипропилена или мешках из поливинилхлорида.
Противопоказания
Необен противопоказан больным с начальным вмистомнейтрофилив менее 1,0 x109 / л.
Через выраженную раздражающее действие противопоказано Интратекальное введеннявинорельбину. За риска развития тяжелого некроза кожи и мягких тканей противопоказано внутримышечное и подкожное введение винорельбина.
Необен противопоказан больным, у которых отмечались реакциигипер чувствительности на винорельбин.
Беременность и лактация. Исследования на животных показали, что винорельбинмае эмбриотоксическое и фетотоксического действия. Данные о безопасности применения препарата Необен беременными женщинами не исследовались. При применении препарата во время беременности или при наступлении беременности следует предупредить больного относительно потенциального риска для плода. Препарат противопоказан при беременности.
Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать избегать наступления беременности. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. В целях предотвращения вредного воздействия на ребенка во время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.
Побочные эфекты
Гематологическая токсичность. Дозолимитирующим токсичность при применении винорельбина состоит из нейтропении, анемии и тромбоцит опении. Нейтропеніяспостерігається в 2 / 3 пациентов. Снижение уровня нейтрофилов наблюдается на 7 - 14-й день, нормализация количества нейтрофилов происходит на 24-й день.
Несмотря на довольно большую частоту нейтропении (9,1% циклов лечения), только 7% пациентов требуют госпитализации через нейтропенической лихорадки или документированное инфекционное осложнение. Частота развития эпизодов нейтропении и лейкопении уменьшается в процессе проведения дальнейшего лечения винорельбином. Тяжелое угнетение костного мозга не является типичным. Анемия отмечается часто, но умеренной выраженности. Такие тромботические эпизоды, как тромбоз легочной артерии татромбоз глубоких вен отмечались у пациентов, получавших терапиювинорельбином. Эти осложнения возникали у тяжело больных пациентов с существующими факторами риска развития тромбоза.
Желудочно-кишечная токсичность. Тошнота умеренной или средней тяжести возникают у 34% пациентов. Через низкую частоту развития тяжелых тошноты и рвоты терапия антагонистами серотонина обычно не требуется. Запоры отмечаются в 29%, описаны единичные случаи развития паралитической непроходимости. Также отмечались обструктивные явления в кишечнике, некроз и / или перфорация.
Нейро токсичность. Нейро токсичность наблюдается у 20% пациентов и характеризуется умеренными периферическая нейропатия в виде парестезии, гипестезия, мышечной слабости и потери глубоких сухожильных рефлексов (5%). Слабость в нижних конечностях может наблюдаться после длительного лечения. Нейро токсичность является обратимой после прекращения терапии.
Легкие. Кашель, одышка, бронхоспазм в сочетании с інтерстиціальнимиінфільтратами чаще развиваются в первые минуты после инъекции или спустя несколько часов позже. Сообщалось о случаях отека легких, острой дыхательной недостаточности, острого респираторного дистрессиндрому взрослых.
Алопеция умеренного характера наблюдается у 35% больных.
Реакции в месте внутренне венной инъекции в виде ощущения боли в месте инъекции, венозного боли и тромбофлебита возникали в 16% пациентов при длительной внутренне венной инфузии. Подобные симптомы наблюдались у 5-10% во время короткой инфузии (20 мин). Сообщалось о развитии болевого синдрома руках и ногах.
Миалгия, слабость в мышцах, боль в челюсти отмечались у 5% пациентов. Эти симптомы связывают с нейро токсическими проявлениями препарата.
Экстравазация может приводить к появлению ощущения боли, язвы кожи танекрозу мягких тканей в месте внутренне венной инъекции. О развитии химического флебита протяжении вены проксимально от места инъекции сообщалось у 10% пациентов. Язвы на коже после экстравазации винорельбина могут зьявлятисяу отдаленном периоде. Для предупреждения развития язвы эффективны теплые компрессы и гиалуронидаза. В случае экстравазации необходимо прекратить инфузию и завершить ввод через другую вену, желательно на второй конечности. О депигментацию кожи вдоль вены сообщалось в одной трети пациентов.
Другие. Сообщалось о электролитные нарушения, включая гипонатриемию с, или без синдрома недостаточной секреции АДГ. О развитии синдрома недостаточной секреции антидиуретического гормона сообщалось в серьезно больных пациентов (<1%).
Геморрагический цистит, подъем показателей аланин трансаминазы (АЛТ) талужнои фосфатазы отмечались очень редко. Также сообщалось об аллергических реакциях (<2%).
Особые указания
Меры предосторожности при работе с препаратом.
Необен надо применять под руководством врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.
При приготовлении и введении растворов препарата, как и при работе с другими противоопухолевыми средствами, необходимо соблюдать осторожность и користуватисярукавичкамы. В случае попадания раствора препарата на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно смыть раствор с кожи водой с мылом, а слизистые промыть водой.
Угнетения функции костного мозга является токсичным эффектом, ограничивающим дозу Необену. Во время лечения необходимо регулярно определять содержание нейтрофилов до начала терапии и перед каждым последующим курсом лечения винорельбином. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается на 7-10-й день после введения препарата, а восстановление уровня происходит в следующие 7-14дней. Терапию необходимо прекратить в случае снижения числа нейтрофилов до 1,0 x109 / л.
Так как винорельбин проявляет свою токсическое действие относительно быстрорастущих клеток, применение сарграмостиму (ГМ-КСФ), филграстима (Г-КСФ) противопоказано в течение 24 ч после введения винорельбина.
Необходимо тщательно следить за появлением признаков, новых симптомов нейропатиита ухудшения исходного состояния у пациентов с историей нейропатии независимо от ее этиологии.
Необходимо избегать вакцинации при химиотерапии и курса лучевой терапии.
Пациенты с ветряной оспой и герпетической инфекцией (herpes zoster, varicella-zoster) в анамнезе относятся к группе риска развития генерализованноиинфекции.
Стоматологические процедуры должны быть закончены до начала терапии или отложенные до времени восстановления нормальной картины крови.
Риск кровотечения увеличивается у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты, не стероидные противовоспалительные средства, ингибиторы тромбоцитов, включая аспирин, стронция-89 хлорид, и тромболитические средства.
Препараты, взаимодействующие с цитохромом Р-450, такие как макролиды, противогрибковые средства азольные группы, ингибиторы антиретровирусной протеазы, нифедипин, нефазодон, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин и рифабутин, также могут нарушать метаболизм винорельбина; но, клиническое значение установлено не было.
Следить за симптомами легочной токсичности, особенно у пациентов с исходным нарушением функции дыхания.
Сообщалось о случаях развития запоров, паралитической непроходимости, обструктивных явлений в кишечнике, некроз и / или перфорацию.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с недостаточностью функции печени или почек.
Взаимодействие
Сообщалось о развитии тяжелых осложнений со стороны дыхательных путей при применении винорельбина в комбинации змитомицином. Терапия осложнений может потребовать применения кислорода, бронходилататоров, кортикостероидов; особенно это касается пациентов с исходными нарушениями функции дыхания.
Частота возникновения нейтропении, вестибулярных осложнений и вот токсичности значительно повышается при использовании винорельбина в комбинации с цисплатином сравнению с применением винорельбина как моно терапии.
Одновременное применение средств, угнетающих функцию костного мозга и иммунной системы (другие противоопухолевые и иммуносупрессивные препараты) может усиливать нежелательные побочные эффекты.
Необходимо уделять внимание возможному развитию симптомов нейропатии у пациентов, получающих лечение винорельбином в комбинации с паклитакселом.
Применение винорельбина у пациентов, ранее получавших или получающих лучевую терапию, может вызвать обратную лучевую реакцию.
Необен, возможно, повышает захват клетками метотрексата в случае, когда препараты применяются одновременно. Таким образом, для достижения терапевтического эффекта необходима меньшее количество метотрексата.
Необен увеличивает количество клеток, чувствительных к блеомицин за остановки клеток в метафазе.
Одновременное применение живых вирусных вакцин у пациентов с скомпрометированным иммунным статусом сопровождалось развитием серьезных и фатальных инфекций.
Передозировка
Антидоты для применения в случае передозировки препарата Необен неизвестны. Сообщалось о случаях передозировки в дозах, в 10 раз превышающих рекомендуемые (30 мг/м2). Основным осложнением передозировки является тяжелая нейтропения с риском развития инфекции, паралитической непроходимости, стоматита и эзофагита. Также сообщалось о аплазия костного мозга, сепсис и парез. В случае передозировки показано проведение общих поддерживающих мероприятий с применением, в случае необходимости, переливание крови, факторов роста и антибиотиков.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить при температуре 2 - 8 ° С в защищенном от света месте.
Не замораживать. Источник
