Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующей на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует образование микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается структура и функционирование сети микротрубочек, что важно для жизненных функций клетки (митоз). Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или "связь" микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных "звезд" из микротрубочек во время митоза.
Фармакокинетика. После введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазм (Плазма - жидкая часть крови, в которой находятся форменные элементы (эритроциты, лейкоциты, Тромбоциты). По изменениям в составе плазмы крови диагностируются различные заболевания (ревматизм, сахарный диабет и т.д.) . Из плазмы крови готовят лекарственные препараты) и крови.
Фармакокинетика паклитаксела изучали после введения препарата в дозах 135 мг / м ^ 2 и 175 мг / м ^ 2 в течение 3 и 24 часов. Средняя продолжительность периода полувыведения при терминальной фазы составляла 3,0-52,7 часа, а средний общий клиренс в организме - 11,6-24,0 л / ч / м ^ 2. Наблюдалась тенденция к снижению общего клиренса паклитаксела в организме при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л / м ^ 2, что свидетельствует о широком экстраваскулярный распределение и (или) связывания с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (с 135 мг / м ^ 2 до 175 мг / м ^ 2) максимальная концентрация (С_max) и площадь под кривой "концентрация - время" (AUC_0-_a) увеличились соответственно на 75% и 81%.
Колебания уровней системной экспозиции паклитаксела во время разных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при многократных курсах лечения не было зафиксировано.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы. Введение циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенилгидрамину не влияет на связывание паклитаксела с белками.
Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% до 12% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном внепочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится, главным образом, с фекалиями - до 70%. Метаболизм паклитаксела происходит при участии изоферментов системы цитохрома Р_450. На сегодня известны 11 метаболитов паклитаксела. Из них охарактеризованы 6a-гидроксипаклитаксел (26% введенного препарата), 3'-р-дигидроксипаклитаксел (2%) и 6a-3'-р-гидроксипаклитаксел (6%). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 одновременно. Метаболиты обладают меньшей цито-и миелотоксичность сравнению с самим препаратом. Влияние нарушений функций почек и печени на метаболизм паклитаксела при 3-часовых инфузиях формально не изучался. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался гемодиализа и применял паклитаксел в дозе 135 мг / м ^ 2 путем 3-часовых введений, не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией почек.
Показания
Рак яичников.
- Неотаксел-Здоровье применяется как препарат первой линии для лечения рака яичника, а также в комбинации с цисплатином при распространенном форме рака яичника или при остаточных опухолях размером более 1 см после лапаротомии.
- Неотаксел-Здоровье применяется как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичника, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.
· Рак молочной железы. Неотаксел-Здоровье применяется для лечения метастатического рака молочной железы, если стандартная терапия препаратами антрациклинового ряда не показана или оказалась неэффективной.
· Немелкоклеточный рак легкого. Комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и (или) лучевой терапии.
Применение
Применяют взрослым внутривенно капельно.
Первичное лечение рака яичника. Комбинированная схема: Неотаксел-Здоровье в дозе 135 мг / м ^ 2, введение путем внутривенного вливания продолжительностью свыше 24 часов, с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг / м ^ 2. Интервал между курсами лечения - 3 недели.
Вторичное лечение рака яичника и рака молочной железы. Неотаксел-Здоровье в дозе 175 мг / м ^ 2, введение путем внутривенного вливания продолжительностью не менее 3 часов. Интервал между курсами - 3 недели.
Лечение немелкоклеточного рака легкого. Комбинированная схема: Неотаксел-Здоровье в дозе 175 мг / м ^ 2, введение путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем введение цисплатина в дозе 80 мг / м ^ 2. Интервал между курсами - 3 недели.
Последующие дозы Неотакселу-Здоровье должны корректироваться в зависимости от индивидуальной реакции пациентов. Повторные введения возможны лишь после увеличения числа нейтрофилов до уровня> 1,5 x 10 ^ 9 / л, а тромбоцит (Тромбоциты - клетки крови, участвующие в процессе свертывания крови. При снижении их количества - тромбоцитопении - наблюдается склонность к кровотечениям) ов - до уровня> 100 x 10 ^ 9 / л. Больным с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов была ниже 0,5 x 10 ^ 9 / л в течение 7 дней и более) или тяжелой периферической нейропатии, последующие дозы следует уменьшать на 20%.
Все пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H_2-рецептор (Рецепторы - чувствительные нервные окончания, воспринимающие раздражение и преобразующие его в нервный импульс) ов, например, по такой схеме:
Препарат Доза Время приема
Дексаметазон 20 мг перорально за 12 и за 6 часов до введения Неотакселу-Здоровье
Дифенгидрамин или хлорфенирамин 50 мг внутривенно
10 мг внутривенно за 30-60 мин до введения Неотакселу-Здоровье
Циметидин или ранитидин 300 мг внутривенно
50 мг внутривенно за 30-60 мин до введения Неотакселу-Здоровье
Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения
Растворы Неотакселу-Здоровье необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор <0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается. Не применять с другими растворителями, кроме указанных.
Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Неотаксел-Здоровье необходимо развести, соблюдая правила асептики (Асептика - метод профилактики (стерилизация инструментов и др.), направленный против проникновения микробов в рану, ткани или полости тела при операциях и т.д) . Концентрат разводится 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия до конечной концентрации 0,3-1,2 мг / мл. При комнатной температуре (около 25 ^ ° C) и комнатном освещении разбавленные растворы физически и химически стабильными в течение 48 часов (включая время приготовления и введения). Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.
Противопоказания
Гиперчувствительность к паклитаксела или другим компонентам препарата (особенно масла касторового полиетоксильованои).
· Сопутствующие, тяжелые инфекции.
· Нейтропения (исходное количество нейтрофилов <1,5 x 10 ^ 9 / л).
· Беременность и кормление грудью.
· Возраст.
Несовместимость
Масло касторовое полиетоксильованое, входящее в состав Неотакселу-Здоровье, может выщелачиваться диетилгексилфталат (DEHP) из пластифицированного поливинилхлорида. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться инструментарием, не содержащий поливинилхлорида.
Не применять с другими растворами, кроме указанных в разделе "Применение"
Побочные эфекты
Со стороны системы кроветворения. Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом было угнетения функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (<0,5 x 10 ^ 9 / л), которая не сопровождалась лихорадкой, наблюдалась у 28% пациентов. Лишь у 1% больных наблюдали тяжелую нейтропению, которая продолжалась 7 суток. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% больных. У 3% пациентов во время лечения было отмечено менее однократное снижение уровня тромбоцитов до <50 x 10 ^ 9 / л. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, а тяжелая анемия (Hb <81 г / л) - у 6% больных. Частота и тяжесть анемии зависели от исходных уровней гемоглобина. Зафиксирован один случай острой миелоидной лейкемии и один случай миелодиспластического синдрома. Миелосупрессия наблюдалась реже и была менее выраженной при введении продолжительностью 3 часа, по сравнению с 24-часовыми. Комбинированная терапия паклитакселом и цисплатином вызывала более тяжелое угнетение функции костного мозга, чем при монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг / м ^ 2 и при продолжительности инфузий 3 часа, однако увеличение количества клинических осложнений при этом не наблюдалось.
Инфекции. В 24% пациентов были отмечены инфекционные осложнения. Во время клинических исследований в рамках фазы III были зафиксированы два случая инфекций с летальным исходом при применении паклитаксела в рекомендуемых дозах и при рекомендуемых схем введения.
Реакции гиперчувствительности. Артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница; приливы и сыпь, которые не требовали терапевтического вмешательства и прекращения терапии паклитакселом.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Артериальная гипотензия и брадикардия наблюдались у 22% и 5% пациентов соответственно. В большинстве случаев изменения были незначительными и не требовали терапевтического вмешательства.
В 17% больных во время клинических испытаний были зафиксированы отклонения на ЭКГ. В большинстве случаев не было четкой связи между применением паклитаксела и изменениями ЭКГ, а сами изменения не были клинически значимыми или имели минимальное клиническое значение.
У одного пациента (<1%) при терапии паклитакселом была отмечена АГ, а у двух пациентов (<1%) - тяжкие тромботические эпизоды (тромбоз сосудов верхних конечностей и тромбофлебит). Значительные нарушения функции сердечно-сосудистой системы - артериальная гипотензия вследствие септического шока (1 пациент), кардиомиопатия (1 пациент) и тахикардия с лихорадкой (1 пациент) были отмечены менее чем у 1% больных. На начальных стадиях клинических испытаний, при экспериментах с различными дозами и схемами введения, у 2% пациентов были зафиксированы тяжелые нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, возможно, связаны с паклитакселом (асимптоматическая желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминия, AV блокада, синкопе) . Эти явления чаще наблюдались у больных немелкоклеточным раком легкого.
Зафиксированы единичные случаи инфаркта миокарда. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась преимущественно у пациентов, ранее получавших другие виды химиотерапии, особенно антрациклины.
Со стороны нервной системы. Периферическая нейропатия, которая проявлялась, главным образом, в виде парестезии, наблюдалась у 66% пациентов, однако тяжелый ход она имела лишь у 5% больных. У больных немелкоклеточным раком легкого тяжелая периферическая нейропатия наблюдалась несколько чаще (в 6%). Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Она была причиной прекращения терапии паклитакселом в 3 случаях. Симптомы поражения сенсорно (Сенсорный - чувствительный, чувствующий, относящийся к ощущениям) й системы обычно ослаблялись или исчезали через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предшествующей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.
У пациентов также были зафиксированы большие эпилептические припадки (grand mal), энцефалопатия, моторная нейропатия с незначительной атрофией дистальной мускулатуры, автономная нейропатия, которая привела к паралитической непроходимости кишечника, а также ортостатическая гипотензия. Также есть сообщения о повреждении зрительного нерва и расстройства зрения (мерцательная скотома), особенно после терапии паклитакселом в дозах, превышающих рекомендуемые. Обычно эти изменения были обратимыми.
Со стороны опорно-двигательного аппарата. Артралгия или миалгия наблюдались примерно у 60% пациентов, в тяжелой форме - у 13% больных.
Со стороны кожи и ее производных. Алопеция наблюдалась практически у всех пациентов. Были зафиксированы оборотные незначительные изменения состояния ногтей и кожи. Имеются единичные сообщения о реакции кожи на облучение после терапии паклитакселом.
Со стороны ЖКТ. Тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек ЖКТ (наблюдались соответственно у 43%, 28% и 18% пациентов); обструкция и перфорация кишечника, тромбоз сосудов брыжейки, ишемический колит.
Со стороны гепатобилиарной системы. Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно у 5%, 4% и <1% пациентов. Также были сообщения о некроз печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, леченных паклитакселом.
Местные реакции. В местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. В некоторых случаях экстравазация влечет возникновение целлюлита. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительного экстравазации паклитаксела после следующих введений препарата. Специфические методы лечения реакций, обусловленных экстравазацией, пока не известны.
Зафиксированы случаи радиационного пневмонита у пациентов, которые параллельно проходили курс лучевой терапии.
Доклинические данные по безопасности. Канцерогенный потенциал паклитаксела не исследовался. Однако, учитывая механизм его действия, паклитаксел является потенциальным канцерогеном и генотоксических средством. Исследования in vitro и in vivo выявили мутагенное действие паклитаксела у млекопитающих.
Особые указания
Лечение Неотакселом-Здоровье должен контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, лечение следует проводить при наличии соответствующего реанимационного оборудования.
Перед введением Неотакселу-Здоровье пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H_2-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел следует вводить до цисплатина.
После премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности (проявляющиеся в виде одышки, артериальной гипотензии, ангионевротического отека, генерализованной крапивницы требуют терапевтического вмешательства) наблюдаются менее чем у 1% пациентов. Эти реакции являются гистаминопосередкованимы. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности введение Неотакселу-Здоровье необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам Неотаксел-Здоровье не должен назначаться.
Угнетения функции костного мозга (которое проявляется преимущественно нейтропенией) является главным дозолимитирующим фактором. При лечении Неотакселом-Здоровье необходимо через короткие промежутки времени определять количество форменных элементов крови. Повторные введения препарата возможны только после повышения уровня нейтрофилов до> 1,5 x 10 ^ 9 / л, а тромбоцитов - до> 100 x 10 ^ 9 / л.
Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении Неотакселом-Здоровье наблюдаются редко. В случае нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введений препарата проводится непрерывный мониторинг функции сердца. Во всех остальных пациентов рекомендуется контролировать основные показатели жизнедеятельности, особенно в первые часы введения Неотакселу-Здоровье.
При введении препарата возможна артериальная гипотензия или гипертензия, брадикардия. Обычно они бессимптомные и не требуют лечения. Тяжелые нарушения работы сердечно-сосудистой системы чаще наблюдаются у больных немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников.
Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении Неотакселом-Здоровье, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать дозировку на 20% при последующих введениях препарата. У больных немелкоклеточным раком легкого частота тяжелых нейротоксических поражений при комбинированном лечении Неотакселом-Здоровье и цисплатином выше, чем при монотерапии Неотакселом-Здоровье.
Препарат не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Поскольку Неотаксел-Здоровье содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС (ЦНС - основная часть нервной системы, представленная спинными и головным мозгом. В функциональном отношении периферическая и центральная нервная системы представляют единое целое. Наиболее сложная и специализированная часть центральной нервной системы - большие полушария головного мозга), а также другие эффекты.
Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не устраняет эту мутность. Чтобы минимизировать выщелачивания диетилгексилфталату (DEHP) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры могут подключаться короткими трубками из поливинилхлорида, что не вызывает значительного выщелачивания DEHP.
Период беременности и кормления грудью.
В результате исследований, проведенных на животных, установлено, что паклитаксел является эмбриотоксическим и фетотоксического. Также паклитаксел снижает фертильность в опытах, проведенных на крысах. Неотаксел-Здоровье нельзя назначать в период беременности, а женщинам следует избегать беременности в период лечения препаратом. Если в период лечения женщина забеременела, ей нужно немедленно сообщить об этом врачу.
Неизвестно, выделяется паклитаксел в грудное молоко. Поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.
Дети.
Нет достаточного клинического опыта по эффективности и безопасности применения паклитаксела у детей, поэтому препарат не применяют в педиатрической практике.
Влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.
Поскольку Неотаксел-Здоровье содержит алкоголь, он может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами, поэтому следует воздержаться от управления автотранспортом.
При работе с Неотакселом-Здоровье, как и с другими цитотоксическими препаратами, необходима осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься персонал, имеющий опыт работы с соответствующими препаратами, в специально отведенной зоне, с соблюдением всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания растворов Неотакселу-Здоровье на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов Неотакселу-Здоровье возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.
Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с Неотакселом-Здоровье, должны уничтожаться в соответствии с установленной процедурой утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.
Взаимодействие
Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.
При комбинированном лечении Неотакселом-Здоровье и цисплатином рака яичника первый рекомендуется вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии Неотакселом-Здоровье. Если же Неотаксел-Здоровье вводится после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%.
Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р_450. В ходе клинических исследований выявлено, что главной метаболической трансформацией у людей есть CYP2C8-опосредствованное преобразование паклитаксела в 6a-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами (Ферменты - специфические белки, способные значительно ускорить химические реакции, протекающие в организме, не входя при этом в состав конечных продуктов реакции, т.е. являются биологическими катализаторами. Каждый вид ферментов катализирует превращение определенных веществ (субстратов) , иногда Лишь единственного вещества в единственно направлении. Поэтому Многочисленные биохимические реакции в клетках осуществляет огромное число РАЗЛИчНЫХ ферментов. ферментные препараты широко применяют в медицине), за исключением CYP2C8, не ожидается. Параллельное применение кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет выведение паклитаксела с орган (Орган - часть организма, выполняющая определенную функцию (например, сердце, печень)) изма, поэтому оба препарата можно применять одновременно, без корректировки доз. Поскольку сведений относительно взаимодействия паклитаксела с другими субстратами, индукторами и ингибиторами CYP3A4 недостаточно, необходимо с осторожностью применять комбинацию этих препаратов.
Передозировка
Антидот (антидоты - лекарственные средства, применяемые для лечения отравлений с целью обезвреживания яда и устранения вызываемых им патологических нарушений) паклитаксела неизвестен. В случае передозировки можно ожидать угнетения функции костного мозга, периферических нейротоксических поражений и воспаление слизистых оболочек. Лечение: симптоматическая и детоксикационная терапия.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 до 8 ^ ° C в защищенном от света, недоступном для детей месте.
Приготовленный раствор стабилен в течение 27 ч в случае хранения при температуре 25 ^ ° C. Его не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.
С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если инфузионный раствор не был применен сразу же, следует придерживаться срока и условий его хранения.
