Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Активным веществом препарата является филграстим — рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Филграстим имеет такую же биологическую активность, как и эндогенный человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается лишь тем, что является негликозилированным белком с дополнительным N-конечным остатком метионина. Филграстим, который получают по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Esherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующиц белок Г-КСФ.
Филграстим проявляет активность Г-КСФ, значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением количества моноцитов. У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может также быть причиной незначительного увеличения количества циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с начальным уровнем, хотя у части таких больных эозинофилию и базофилию могут отмечать еще до назначения препарата.
В интервале рекомендованных доз филграстима выявляют дозозависимое повышение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотоксичной и фагоцитарной активностью. После окончания лечения количество нейтрофилов в периферической крови уменьшается на 50% на протяжении 1–2 дней и возвращается к нормальному уровню в последующие 1–7 дней.
Филграстим значительно снижает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии.
Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту возникновения лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая продолжительность лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологическую или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) можно проводить после высокодозового лечения цитостатиками или вместо трансплантации костного мозга, или как дополнение к ней. Трансплантация ПСКК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.
Применение филграстима у реципиентов мобилизованных аллогенных ПСКК приводит к более быстрой нормализации гематологических показателей по сравнению с трансплантацией аллогенного костного мозга. Восстанавливается нормальное количество тромбоцитов и устраняется необходимость контроля тромбоцитопении.
Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг массы тела/время п/к ежедневно на протяжении 4–5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество ПСКК, которое равно или превышает 4•106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.
Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов, что способствует планомерному проведению противовирусной и/или миелосупрессивной терапии. Не отмечены признаки увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.
Как и другие гемопоэтические факторы роста, филграстим стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.
Фармакокинетика. Как при п/к, так и при в/в введении препарата элиминация филграстима происходит по правилам кинетики 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 ч, клиренс составляет 0,6 мл/мин/кг. При продолжительном применении филграстима (до 28 дней) после аутологической трансплантации костного мозга не выявлено признаков кумуляции и увеличения периода полувыведения.
При в/в и п/к введении филграстима отмечена положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения филграстима в терапевтических дозах его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл на протяжении 8–16 ч. Объем распределения составляет около 150 мл/кг.
Показания
сокращение продолжительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у больных со злокачественными заболеваниями (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (МДС)), которые получают цитотоксическую химиотерапию.
Сокращение продолжительности нейтропении у больных, которые получают миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов.
Продолжительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов ≤0,5•109/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
Снижение риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилив ≤1,0•109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции в случае неэффективности других средств контроля нейтропении.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.
Применение
Нейтрогран можно вводить путем п/к инъекции, п/к или в/в инфузии. Способ разведения препарата для инфузий описан ниже.
П/к введение, в зависимости от показаний, может осуществляться в неразведенном или разбавленном виде.
В/в препарат можно вводить лишь в разбавленном виде.
Препарат Нейтрогран разводят только 5% р-ром глюкозы (декстрозы). Не допускается разведение 0,9% р-ром натрия хлорида.
Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и пластмассами.
Если Нейтрогран разводится к концентрации меньше 1,5 млн МЕ (15 мкг) в 1 мл, для предотвращения адсорбции необходимо добавлять сывороточный альбумин человека в таком количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы Нейтрограна меньше 30 млн МЕ (300 мкг) к конечному объему р-ра 20 мл следует добавить 0,2 мл 20% водного р-ра альбумина. Нельзя разводить Нейтрогран до концентрации меньше 0,2 млн МЕ (2 мкг)/мл.
Надлежащим образом разбавленный 5% р-ром глюкозы или 5% р-ром глюкозы с альбумином Нейтрогран совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом (ПВХ), полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Разбавленный р-р Нейтрограна может храниться при температуре 2–8 °С не больше 24 ч.
После использования шприц с остатком р-ра уничтожают.
Нужно вводить препарат ежедневно в одно и то же время. Для уменьшения выраженности боли лучше ежедневно менять место введения.
Больные со злокачественными заболеваниями, получающие цитотоксическую химиотерапию
Рекомендованная доза — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу нужно вводить не ранее чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Препарат Нейтрогран можно вводить путем ежедневных п/к инъекций или ежедневных коротких (30-минутной) в/в инфузий в 5% р-ре глюкозы. Преимущественным является п/к путь введения, поскольку при в/в введении действие филграстима может сокращаться.
Препарат Нейтрогран вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого снижения не превысит ожидаемый минимум и не достигнет диапазона нормальных значений. У больных с солидными опухолями, лимфомами и лимфолейкозом, которые получают цитотоксическую химиотерапию, продолжительность терапии составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения Нейтрограна может увеличиться до 38 дней. Длительность лечения препаратом Нейтрогран зависит от типа, дозы и схемы цитотоксической химиотерапии.
Обычно преходящее увеличение количества нейтрофилов отмечают через 1–2 дня после начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Нейтрограном до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно, до изменения количества нейтрофилов.
Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга
Начальная доза — 1 млн МЕ (10 мкг)/кг массы тела в сутки — назначается в виде 30-минутной или непрерывной 24-часовой в/в инфузии или непрерывной 24-часовой п/к инфузии. Для в/в и п/к инфузии препарат Нейтрогран разводят 20 мг 5% р-ра глюкозы.
Первую дозу Нейтрограна нужно вводить не ранее чем через 24 ч после проведения химиотерапии и не позднее чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.
Мобилизация ПСКК у пациентов, которые получают миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологической трансфузией ПСКК
Для мобилизации ПСКК, которая проводится как самостоятельная терапия, — 1 млн МЕ (10 мкг/кг в сутки в виде непрерывной 24-часовой п/к инфузии или путем п/к инъекции 1 раз в сутки на протяжении 5–7 дней подряд. Для инфузии препарат Нейтрогран разводят 20 мл 5% р-ра глюкозы. Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза применение препарата Нейтрогран в той же дозе необходимо продолжать до завершающего лейкафереза.
Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии — 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить на протяжении периода роста количества нейтрофилов от ≤0,5•109/л до 5,0•109/л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, иногда достаточно лишь проведения лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
Больные с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)
При врожденной нейтропении Нейтрогран назначают в начальной дозе 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг в сутки путем п/к инъекций однократно или несколько раз в сутки.
При идиопатической или периодической нейтропении рекомендуют начальную дозу 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут п/к одинократно или в несколько введений.
Коррекция дозы: препарат Нейтрогран вводят ежедневно до стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5•109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов необходимо продолжительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 нед лечения начальную дозу можно повысить или снизить вдвое, в зависимости от эффекта терапии. Далее каждые 1–2 нед проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5•109/л до 10•109/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно использовать схему с более быстрым повышением дозы. Безопасность применения филграстима при продолжительном лечении больных с ТХН в дозах выше 2,4 млн МЕ (24 мкг)/кг в сутки не установлена.
Пациенты с ВИЧ-инфекцией
Для восстановления количества нейтрофилов. Начальная доза — 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг в сутки ежедневно путем однократной п/к инъекции с повышением дозы максимально до 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг/сут — до нормализации количества нейтрофилов (2,0•109/л).
Для поддержания нормального количества нейтрофилов
По окончании нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн МЕ (300 мкг) (независимо от массы тела) п/к через день. Необходимо поддерживать количество нейтрофилов 2,0•109/л, поэтому в дальнейшем может быть нужна индивидуальная коррекция дозы у пациента в зависимости от уровня нейтрофилов. Обычно эту дозу достаточно вводить 3 раза в неделю; иногда для поддержания количества нейтрофилов на уровне 2,0•109/л необходим длительный прием препарата.
Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК. Рекомендованная доза — 1 млн МЕ (10 мкг)/кг в сутки путем 24-часовой п/к инфузии или п/к инъекции 1 раз в сутки на протяжении 4–5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и, при необходимости, до 6-го дня с целью достижения 4•106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.
Данных относительно безопасности и эффективности применения филграстима у доноров в возрасте до 16 и старше 60 лет нет.
Противопоказания
повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата; хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром; тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями; период кормления грудью.
Побочные эфекты
У онкологических больных
Лечение филграстимом в рекомендованных дозах часто сопровождается болью в костях и мышцах, которая в большинстве случаев устраняется приемом обычных анальгетиков. Реже побочные явления включают расстройства мочеиспускания (в основном слабая или умеренная дизурия).
По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, филграстим не повышал частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Побочные явления, которые с одинаковой частотой отмечали у больных, получающих филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту, рвоту, алопецию, диарею, общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боль в груди, боль в горле, запор и неспецифическую боль (без указания диагноза).
При лечении филграстимом в рекомендованных дозах выявлено обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентрации ЛДГ, ЩФ, мочевой кислоты и ГГТ в сыворотке крови соответственно у 50; 35; 25 и 10% больных.
Изредка возможно преходящее снижение АД, что не требует проведения назначения лечения.
Иногда у больных, получающих высокодозовую химиотерапию с последующей аутологической трансплантацией костного мозга, отмечали сосудистые нарушения, например веноокклюзионную болезнь и нарушение водного обмена. Их связь с применением филграстима не установлена.
В единичных случаях у больных, получающих филграстим, выявляли кожный васкулит, механизм которого не установлен.
Отмечали случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). В этих случаях связь с применением филграстима не установлена, поскольку значительная их часть относилась к больным лейкозом, а синдром Свита регистрируют только при этом заболевании.
В отдельных случаях наблюдали обострение ревматоидного артрита.
У некоторых больных отмечали образование инфильтратов в легких, которые приводили к развитию легочной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома у взрослых, что может привести к смерти пациента.
Описаны единичные случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, при этом около половины из них были связаны с введением первой дозы. Таких реакций было больше после в/в применения препарата. Иногда восстановление лечения после отмены сопровождалось рецидивом симптомов.
У больных с ТХН
Наиболее частая побочная реакция вследствие приема филграстима — боль в костях, иногда с мышечной болью.
Другие побочные явления включают увеличение селезенки, которое у небольшого числа больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению.
Описаны головная боль и диарея вскоре после начала лечения филграстимом менее чем у 10% больных, приблизительно с такой же частотой отмечены анемия и носовые кровотечения после продолжительного лечения.
Наблюдали преходящее и клинически бессимптомное повышение сывороточной концентрации мочевой кислоты, ЛДГ и ЩФ, а также преходящее умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.
Побочные явления, связанные с лечением филграстимом, которые отмечали менее чем у 2% больных с ТХН, включали реакции в месте инъекции, головную боль, увеличение печени, боль в суставах, алопецию, остеопороз и кожную сыпь. При продолжительной терапии у 2% больных с ТХН выявляли кожный васкулит, а очень редко — протеинурию и/или гематурию.
Частота вышеупомянутых симптомов у некоторых больных с ТХН со временем снижалась.
У ВИЧ-инфицированных
Клиническими исследованиями установлено, что наиболее распространенной побочной реакцией, которая обусловлена филграстимом, является боль в костях и мышцах, как правило, слабая или умеренная. Частота симптомов приблизительно такая же, как и у онкологических больных.
Менее чем у 3% пациентов, которых лечили филграстимом, отмечали небольшое или среднее увеличение селезенки с благоприятным клиническим течением; гиперспленизма, как и спленэктомии, не выявлено. Поскольку при ВИЧ-инфекции и СПИДе селезенка обычно бывает увеличена, связь этого явления с приемом филграстима остается неустановленной.
У здоровых доноров при мобилизации ПСКК
У здоровых доноров при мобилизации ПСКК побочные реакции на филграстим чаще всего проявлялись слабой или умеренно выраженной болью в костях и мышцах. У 41% доноров наблюдали лейкоцитоз (больше 50•109/л), а у 35% после введения филграстима и проведения лейкафереза определяли преходящую тромбоцитопению (количество тромбоцитов ≤100•109/л).
У отдельных здоровых доноров отмечали клинически бемсимптомное повышение концентрации ЩФ, ЛДГ, АсАТ и мочевой кислоты.
В отдельных случаях выявляли симптомы обострения артрита, головную боль, очень редко — тяжелые аллергические реакции.
В единичных случаях у здоровых доноров при мобилизации ПСКК, которые получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, происходил разрыв селезенки
Особые указания
Особые меры безопасности
Больным с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, которые получают непрерывное лечение препаратом Нейтрогран на протяжении более 6 мес, показан контроль плотности костного вещества.
У больных с нарушением функции почек или печени коррекция дозы не требуется.
При лечении филграстимом возможно развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых, первыми признаками которого могут быть кашель, лихорадка и одышка, также возможно образования в легких инфильтратов, определяемых рентгенологически, и расстройство функции дыхания. В этом случае следует отменить Нейтрогран и назначить необходимое лечение.
Онкологические больные
Лейкоцитоз
У больных, получающих химиотерапию цитостатиками
Учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом Нейтрогран необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. В первые 2–3 дня лечения рекомендуется ежедневно определять количество нейтрофилов, затем на протяжении первых 2 нед терапии — не реже 2 раз в неделю и во время поддерживающего лечения — не менее 1 раза в неделю или через неделю. Если количество лейкоцитов после прохождения ожидаемого минимума превысит 50•109/л, лечение препаратом Нейтрогран следует немедленно отменить. Однако если филграстим применяют для мобилизации ПСКК, препарат отменяют или снижают дозу при превышении количества лейкоцитов 70•109/л.
Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией
Особую осторожность необходимо проявлять при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена, в то время как при применении химиопрепаратов в повышенных дозах выявляли более выраженную токсичность, приводящую к развитию сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций.
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы согласно схемам) больной может подвергаться более высокому риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и гематокрит.
Особую осторожность нужно проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.
Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Другие меры безопасности
Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучали. Препарат увеличивает количество нейтрофилов путем влияния, прежде всего, на клетки — предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с незначительным количеством клеток-предшественников (например у подвергавшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень увеличения количества нейтрофилов может быть сниженной.
Наследственная непереносимость фруктозы
Сорбитол, который содержится в препарате в количестве 50 мг/мл, не должен оказывать негативного влияния на больных с наследственной непереносимостью фруктозы. Однако применять препарат Нейтрогран таким больным нужно с осторожностью.
Больные, которые проходят мобилизацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК)
Мобилизация
Индивидуальные особенности больных в различных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34+-клеток затрудняют непосредственное сравнение результатов этих исследований. Поэтому оптимальный метод рекомендовать затруднительно. Метод мобилизации следует выбирать в зависимости от цели лечения больного.
До назначения цитотоксических средств
У больных, которым в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации ПСКК до рекомендованного минимального уровня (≥2,0•106 CD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.
Некоторые цитостатики проявляют особую токсичность относительно клеток-предшественников гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если их назначали на протяжении длительного периода до попытки мобилизации стволовых клеток, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина совместно с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на количество стволовых клеток, активированных у таких больных, до высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации согласно вышеприведенным критериям являются недостаточными, необходимо рассмотреть альтернативные виды лечения, которые не требуют применения клеток-предшественников.
Оценка количества мобилизованных периферических стволовых клеток крови
Оценивая количество ПСКК, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+-клеток отличаются в зависимости от конкретной методики, поэтому необходимо с осторожностью относиться к рекомендациям по их количеству, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.
Скорость нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии зависит от количества введенных в реинфузию CD34+-клеток. Рекомендованное минимальное количество ПСКК составляет ≥2,0•106 CD34+-клеток/кг. Количество клеток-предшественников, превышающее это значение, судя по всему, сопровождается более быстрой нормализацией, тогда как количество меньше указанного — более медленной нормализацией состава крови.
Здоровые доноры, которые проходят мобилизацию ПСКК
Мобилизация ПСКК может проводиться у доноров лишь в случае соответствия обычным клиническим и лабораторным критериям донорства клеток — предшественников гемопоэза, особенно необходимо обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных заболеваний.
Безопасность и эффективность применения филграстима у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не оценивали.
Препарат Нейтрогран не рекомендуется принимать в период беременности и кормления грудью.
При необходимости проведения более чем одного лейкафереза особое внимание следует обращать на доноров, у которых количество тромбоцитов до лейкафереза составляет ≤100•109/л.
Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов ≤75•109/л, при назначении антикоагулянтов и выявленных нарушениях гемостаза.
Препарат Нейтрогран следует отменить или дозу его снизить, если количество лейкоцитов составляет 70•109/л.
Доноров, которые принимали филграстим для мобилизации ПСКК, следует наблюдать до нормализации гематологических показателей.
Кроме того, не исключен риск стимуляции злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза рекомендуется регистрировать и проводить наблюдение за донорами ПСКК для обеспечения дальнейшего сбора данных относительно безопасности применения препарата.
После применения филграстима у здоровых доноров возможен разрыв селезенки. В связи с этим у них рекомендуется контролировать размеры селезенки (пальпация, УЗД). Нужно помнить о возможности разрыва селезенки при жалобах на боль в верхней левой части живота или в левом подреберье и левом плече.
Реципиенты аллогенных ПСКК, мобилизованных филграстимом
Литературные данные свидетельствуют о том, что иммунологическому взаимодействию аллогенных ПСКК и реципиента присуща большая степень риска развития острой реакции трансплантата против хозяина по сравнению с трансплантацией костного мозга.
Пациенты с ТХН
Исследование состава крови
Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно на протяжении первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у больного определяют тромбоцитопению (количество тромбоцитов стабильно ≤100•109/л), необходимо рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижении дозы. Могут отмечать и другие изменения формулы крови, в том числе анемию и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников, что требуют строгого контроля.
Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром (МДС)
Особую осторожность необходимо проявлять в случае диагностики тяжелых хронических нейтропений, необходимо дифференцировать их с другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести полный клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
Если у больных с ТХН развиваются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии. При развитии МДС или лейкоза препарат Нейтрогран следует отменить. В настоящее время не установлено, способствует ли продолжительное лечение филграстимом больных с тяжелой хронической нейтропенией развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Таким больным рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологическое и цитогенетическое исследование костного мозга.
Прочие случаи
Необходимо исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.
Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом, снижение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно, для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно осуществить пальпацию живота.
У незначительного количества больных определяли гематурию и/или протеинурию, для контроля за которыми необходимо регулярно проводить лабораторное исследование мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоимунной нейтропенией не установлены.
ВИЧ-инфекция
Исследование клеток крови
Следует тщательно контролировать количество нейтрофилов, особенно на протяжении первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов уже после первой инъекции очень быстро проявляется лечебный эффект и количество нейтрофилов значительно увеличивается. Рекомендуется проводить контроль количества нейтрофилов в первые 2–3 дня лечения филграстимом ежедневно, затем в первые 2 нед лечения — не реже 2 раз в неделю и во время поддерживающего лечения — не менее 1 раза в неделю или в 2 нед.
Если доза 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки вводится пациенту не ежедневно, спустя некоторое время появляются значительные колебания количества нейтрофилов. Для определения уменьшения количества нейтрофилов или истинного минимального их уровня рекомендуется брать для анализа образцы крови пациента непосредственно перед введением очередной дозы препарата.
Риск в связи с высокодозовой миелосупрессивной терапией
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения с филграстимом большего количества химиопрепаратов или их высоких доз больной может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, в связи с чем рекомендуется регулярно определять количество клеток крови (см. выше).
Инфекции и злокачественные заболевания, которые вызывают миелосупрессию
У больных с нейтропенией, вызванной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например при диссеминированной инфекции бактериями группы Mycobacterium avium) или опухолевым поражением костного мозга (лимфома), кроме назначения филграстима должно быть применено специфическое лечение. Влияние филграстима на нейтропению, вызванную инфекционными возбудителями или злокачественными опухолями костного мозга, исследовано недостаточно.
Больные с серповидно-клеточной анемией
В литературе опубликованы данные о том, что большое количество лейкоцитов в случае серповидно-клеточной анемии является прогностически неблагоприятным фактором. Поэтому больным с серповидино-клеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью и в ходе терапии тщательно контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, обращая особое внимание на возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов.
Лечение препаратом Нейтрогран необходимо проводить только специалистам с опытом лечения филграстимом больных с гематологическими заболеваниями и при наличии необходимого диагностического оборудования.
Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться специалистами с достаточным опытом работы в этой области при возможности адекватного мониторинга клеток — предшественников гемопоэза.
Рост злокачественных клеток
Филграстим может быть причиной роста миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут отмечать in vitro и для некоторых немиелоидных клеток.
Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с МДС и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях препарат Нейтрогран назначать нельзя. Особое внимание следует обращать на дифференциальную диагностику между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Безопасность и эффективность применения филграстима у больных со вторичным острым миелолейкозом исследованы недостаточно, поэтому назначать им Нейтрогран нужно с осторожностью.
Не установлена безопасность и эффективность применения филграстима при впервые выявленном остром миелолейкозе у больных в возрасте до 55 лет в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов (t (8;21), t (15;17) и inv (16)).
Применение в период беременности и кормления грудью
При назначении препарата Нейтрогран в период беременности нужно оценить ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода. На время лечения матери кормление грудью следует прекратить.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей со злокачественными новообразованиями не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не изучали.
Взаимодействие
не установлены безопасность и эффективность введения Нейтрогран в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Принимая во внимание чувствительность миелоидных клеток, которые быстро делятся, к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Нейтрогран в интервале 24 ч до и после введения этих препаратов не рекомендуется. Клинические исследования возможного взаимодействия с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами не проводили.
Передозировка
действие препарата Нейтрогран при передозировке не установлено. После отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно сначала снижается, а затем возвращается к норме.
Условия хранения
в оригинальной упаковке в холодильнике при температуре 2–8 °С.
