Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) - гликопротеин, который регулирует образование функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их выход в кровь из костного мозга. Нейпоген, который содержит рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже в течение первых 24 ч после введения с незначительным увеличением количества моноцитов.
Увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов в интервале рекомендуемых доз зависит от дозы препарата. Функция нейтрофильных гранулоцитов, образующихся в организме человека при введении Нейпогена, нормальная или усиленная, что было продемонстрировано исследованиями хемотаксиса и фагоцитоза. После окончания лечения Нейпогеном количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови снижается на 50% на протяжении 1-2 дней и до нормального уровня - на протяжении 1-7 дней.
Лечение Нейпогеном значительно снижает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, которые нередко отмечаются у больных, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.
Больные, получавшие Нейпоген и цитотоксическую химиотерапию или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, реже нуждаются в госпитализации и требуют менее продолжительного лечения в стационаре, а также более низких доз антибиотиков по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию.
Применение Нейпогена как самостоятельно, так и после химиотерапии активирует клетки - предшественники гемопоэза в периферической крови. Эти аутологические клетки - предшественники периферической крови можно получать у больного и вводить ему после лечения высокими дозами цитостатиков или вместо трансплантации костного мозга, или в дополнение к ней. Введение клеток - предшественников периферической крови ускоряет восстановление кроветворения, снижая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической и злокачественной) Нейпоген стабильно увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений и связанных с ними проявлений.
Фармакокинетика. Как при в/в, так и при п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его концентрации в сыворотке крови от дозы. После п/к введения в рекомендуемых дозах концентрации в сыворотке крови превышали 10 нг/мл на протяжении 8-16 ч. Объем распределения составляет приблизительно 150 мл/кг.
Как после п/к, так и после в/в введения элиминация филграстима из организма протекает по кинетике 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 ч, а клиренса приблизительно равен 0,6 мл/мин/кг.
Непрерывная инфузия филграстима на протяжении до 28 сут больным после аутологичной трансплантации костного мозга не сопровождалась признаками кумуляции и увеличением периода полувыведения.
Показания
для уменьшения продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу немиелоидных злокачественных заболеваний, а также сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.
Мобилизация аутологичных клеток -предшественников периферической крови, в том числе после миелосупрессивной терапии для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблативной терапии.
Детям и взрослым с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов <500/мм3) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе показано продолжительное лечение Нейпогеном для увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений.
Применение
Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии
По 0,5 МЕ (5 мкг/кг массы тела) 1 раз в сутки.
При миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга
Начальная доза - 1 МЕ/кг в сутки в/в капельно на протяжении 30 мин или 24 ч или же 1 МЕ/кг в сутки путем непрерывной п/к инфузии на протяжении 24 ч.
Нейпоген разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы (см. Указания относительно разведения). Первую дозу Нейпогена вводят не раньше чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии или трансплантации костного мозга.
После того как пройдет момент максимального снижения количества нейтрофильных гранулоцитов, суточную дозу нужно скорректировать в зависимости от динамики количества нейтрофильных гранулоцитов. Если число нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000/мм3 на протяжении 3 дней подряд, дозу Нейпогена снижают до 0,5 МЕ/кг в сутки; потом, если абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000/мм3 на протяжении 3 дней подряд, Нейпоген отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов снижается до <1000/мм3, дозу Нейпогена нужно снова повысить согласно приведенной схеме.
При мобилизации клеток - предшественников периферической крови (мобилизации клеток - предшественников периферической крови у больных, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией аутологичных клеток - предшественников периферической крови с трансплантацией костного мозга или без него)
Для активации клеток - предшественников периферической крови, проведенной как самостоятельная терапия, - по 1,0 МЕ (10 мкг)/кг в сутки путем непрерывной 24-часовой в/в инфузии или п/к введения 1 раз в сутки на протяжении 6 дней подряд. Для инфузий Нейпоген разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы (см. Указания относительно разведения). Рекомендуется делать три лейкафереза подряд на 5-7-й день.
Для мобилизации клеток - предшественников периферической крови после миелосупрессивной химиотерапии - по 0,5 МЕ (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез нужно проводить на протяжении периода, когда абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов повышается с <500 до >5000/мм3. Больным, не получающим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные процедуры лейкафереза.
Тяжелая хроническая нейтропения
Врожденная нейтропения: начальная доза - по 1,2 МЕ (12 мкг)/кг в сутки п/к однократно или в несколько введений.
Идиопатическая или периодическая нейтропения: по 0,5 МЕ (5 мкг)/кг в сутки п/к однократно или в несколько введений.
Особые указания относительно дозирования
Клинические исследования Нейпогена включали небольшое число больных пожилого возраста, однако специальных исследований в этой возрастной группе не проводилось, поэтому дать для нее рекомендации относительно дозирования не представляется возможным.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей со злокачественными новообразованиями не установлены.
Введение
Нейпоген можно вводить путем ежедневных п/к инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) в/в инфузий на 5% р-ре глюкозы (см. Указания относительно разведения).
Первую дозу Нейпогена нужно вводить не ранее чем через 24 ч после завершения цитотоксической химиотерапии.
Нейпоген вводят ежедневно, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не перейдет через ожидаемый минимум и не возвратится в диапазон нормальных значений. Продолжительность лечения может достигать 14 дней, в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.
У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов отмечается обычно через 1-2 дня после начала лечения Нейпогеном. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Нейпогеном до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять Нейпоген преждевременно, до перехода количества нейтрофильных гранулоцитов через ожидаемый минимум.
Больным, получающим цитотоксическую химиотерапию и после трансплантации костного мозга, Нейпоген можно назначать п/к или в/в инфузионно, разведя его предварительно в 20 мл 5% р-ра глюкозы (см. Указания относительно разведения). Первую дозу Нейпогена вводят не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии или трансплантации костного мозга. Эффективность и безопасность применения Нейпогена более 28 дней в таких ситуациях не установлены.
Больным с тяжелой хронической нейтропенией Нейпоген следует вводить ежедневно п/к до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не будет стабильно превышать 1500/мм3. После достижения терапевтического эффекта нужно определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофильных гранулоцитов необходимо продолжительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 нед лечения в зависимости от реакции больного на терапию начальную дозу можно удвоить или снизить наполовину. Со временем каждые 1-2 нед можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне 1500-10 000/мм3. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым повышением дозы. В клинических исследованиях у 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект отмечался при назначении доз до 24 мкг/кг в сутки. Безопасность применения Нейпогена при продолжительном лечении больных с тяжелой хронической нейтропенией в дозах свыше 24 мкг/кг в сутки не установлена.
Указания относительно разведения
При необходимости Нейпоген можно разводить 5% р-ром глюкозы. Разведенный Нейпоген может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Правильно разведенный препарат, однако, совместим со стеклом и некоторыми пластмассами, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом. Если Нейпоген разводится до концентрации менее 1,5 МЕ (15 мкг/кг) в 1 мл, в р-р нужно добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация достигла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме р-ра 20 мл суммарные дозы Нейпогена меньше 30 МЕ (300 мкг/кг) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% р-ра сывороточного альбумина сыворотки человека.
Ни в коем случае не рекомендуется разводить препарат до конечной концентрации меньше 0,2 МЕ (2 мкг/кг) в 1 мл.
Противопоказания
повышенная чувствительность к препарату, тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Побочные эфекты
Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию
Лечение Нейпогеном в рекомендуемых дозах часто сопровождается болью в костях и мышцах. Обычно она бывает слабо выраженной или умеренно выраженной (10%), однако иногда интенсивной (3%) и в большинстве случаев устраняется ненаркотическими анальгетиками. Еще реже отмечаются побочные эффекты, которые включают нарушения мочеиспускания (главным образом незначительную или умеренно выраженную дизурию). Имеются отдельные сообщения о преходящем снижении АД, требующем соответствующего лечения.
Часто может наблюдаться транзиторное, дозозависимое и обычно слабовыраженное или умеренно выраженное повышение уровня ЛДГ, ЩФ, г-глутамилтрансферазы и мочевой кислоты в сыворотке крови.
Менее чем у 5% больных, получавших Нейпоген в дозах выше 0,3 МЕ (3 мкг)/кг в сутки, отмечался лейкоцитоз (количество лейкоцитов 100 000/мм3 и выше). Каких-либо неблагоприятных явлений, непосредственно связанных с таким высоким лейкоцитозом, не описано.
По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований Нейпоген не увеличивал частоту побочных эффектов цитотоксической химиотерапии. Побочные эффекты с одинаковой частотой отмечались у пациентов, получавших Нейпоген/химиотерапию и плацебо/химиотерапию. Они включали тошноту и рвоту, алопецию, диарею, вялость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боль в грудной клетке, общую слабость, боль в горле, запор и неспецифическую боль.
Иногда у больных, получавших высокодозовую химиотерапию с последующей аутологической трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения (например тромбоз вен) и нарушения водного обмена. Их причинно-следственная связь с применением Нейпогена не установлена.
Описаны единичные случаи симптомов аллергических реакций, причем приблизительно половина их была связана с введением первой дозы. Таких случаев было больше после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось возобновлением симптомов.
Больные с тяжелой хронической нейтропенией
У больных с тяжелой хронической нейтропенией описаны побочные реакции на Нейпоген, причем у некоторых из них частота этих симптомов со временем снижалась.
Наиболее частыми клиническими побочными реакциями, которые связывали с применением Нейпогена, были боль в костях и генерализованная мышечно-костная боль.
Другие побочные эффекты включают спленомегалию, которая у небольшого количества больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению. Описаны головная боль и диарея вскоре после начала лечения Нейпогеном (меньше чем у 10% больных). Имеются также сообщения об анемии и носовых кровотечениях, но только после продолжительного назначения препарата.
Отмечалось транзиторное и клинически бессимптомное повышение уровней мочевой кислоты, ЛДГ и ЩФ в сыворотке крови, также транзиторное умеренно выраженное снижение концентрации глюкозы в крови.
Побочные явления, возможно связанные с лечением Нейпогеном, отмечались обычно менее чем у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией и включали реакции в месте инъекции, головную боль, гепатомегалию, артралгию, выпадение волос, остеопороз и кожную сыпь.
При продолжительной терапии у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией отмечали кожный васкулит, очень редко случаи протеинурии и гематурии.
Особые указания
Меры предосторожности
а) рост злокачественных клеток
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека может вызвать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут отмечаться in vitro и для некоторых немиелоидных клеток.
Безопасность и эффективность применения Нейпогена у больных с миелодисплазией, острым и хроническим миелолейкозом не установлены. Ввиду возможности опухолевого роста применять Нейпоген при любых злокачественных заболеваниях миелоидного характера необходимо с осторожностью.
В клинических исследованиях не установлено, способствует ли Нейпоген трансформации миелодиспластических синдромов в острый миелобластный лейкоз. При любом предопухолевом миелоидном заболевании применять Нейпоген необходимо с осторожностью.
б) больные, получающие цитотоксическую химиотерапию
Лейкоцитоз: менее чем у 5% больных, получавших Нейпоген в дозах свыше 0,3 МЕ (3 мкг)/кг в сутки, количество лейкоцитов увеличивалось до 100 000/мм3 и больше. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не отмечено. Однако, учитывая возможный риск, связанный с выраженным лейкоцитозом, во время лечения Нейпогеном нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов в периферической крови. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мм3, Нейпоген следует немедленно отменить. Если Нейпоген применяется для мобилизации клеток предшественников периферической крови, - его отменяют в том случае, когда количество лейкоцитов превысит 100 000/мм3.
Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией: особую осторожность следует соблюдать при применении препарата у больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов оказывают более выраженное токсическое действие, включая сердечные, легочные, неврологические и дерматологические побочные эффекты (см. инструкции для применения конкретных химиопрепаратов).
Монотерапия Нейпогеном не предотвращает тромбоцитопении и анемии, которые обусловлены миелосупрессивной химиотерапией. Ввиду возможности применения высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы согласно схемам) у больного существует большой риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. С особой осторожностью нужно применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, известные своей способностью вызвать тяжелую тромбоцитопению.
Применение клеток - предшественников периферической крови, мобилизованных с помощью Нейпогена, уменьшало выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
в) больные с тяжелой хронической нейтропенией
Трансформация в лейкоз или передлейкоз: особое внимание следует уделять диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как гипопластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения нужно провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
У больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костмана), которые получали Нейпоген, отмечено незначительное количество случаев развития миелодиспластических синдромов и лейкоза. Миелодиспластический синдром и лейкоз - естественные осложнения данного заболевания; их связь с лечением Нейпогеном не определена. Если у больных с синдромом Костмана выявляются цитогенетические нарушения, следует тщательно взвесить риск и пользу продолжения терапии Нейпогеном; в случае развития миелодиспластического синдрома или лейкоза Нейпоген следует отменить. До настоящего времени не установлено, способствует ли продолжительное лечение Нейпогеном у больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костмана) развитию лейкоза. Больным с синдромом Костмана рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Анализ крови: необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов, особенно на протяжении первых нескольких недель лечения Нейпогеном. Если у больного появляется тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно ниже 100 000/мм3), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижении его дозы. Наблюдаются также другие изменения клеточного состава крови, которые требуют тщательного контроля, в том числе анемия и транзиторное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.
Прочее: следует исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения Нейпогеном. Во время клинических исследований у 31% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией при пальпации выявляли спленомегалию. Увеличение объема органа определялось вскоре после начала лечения и имело тенденцию к стабилизации. Было выявлено, что повышение дозы замедляло или останавливало увеличение селезенки; у 3% больных требовалась спленэктомия. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно. Для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно пальпаторного исследования.
У небольшого числа больных наблюдались гематурия и протеинурия. Для их контроля следует регулярно проводить анализ мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
г) больные, которым проводится мобилизация клеток - предшественников периферической крови
Мобилизация: проспективных рандомизированных исследований по сравнению двух методов мобилизации (только филграстим или филграстим в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) у одного и того же контингента больных не проводилось. Степень расхождения результатов между отдельными больными и результатами лабораторного определения количества CD34+-клеток показывает, что прямое сравнение разных исследований затруднено. Поэтому оптимальный метод порекомендовать сложно. Метод мобилизации следует выбирать с учетом общих целей лечения конкретного пациента.
Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточной активации клеток-предшественников периферической крови до рекомендованного минимального уровня (?2,0•106 CD34+/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.
Некоторые цитостатики проявляют особую токсичность относительно клеток - предшественников гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, если они назначались на протяжении продолжительного времени до попытки мобилизации клеток - предшественников, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина сочетанно с Нейпогеном оказалось эффективным при активации клеток - предшественников. Если планируется пересадка периферических клеток - предшественников, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание нужно обратить на количество клеток - предшественников, активированных у таких больных до высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации, согласно вышеприведенным критериям, недостаточные, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения, которые не требуют использования клеток -предшественников.
Оценка выхода клеток - предшественников: оценивая количество клеток-предшественников, мобилизованных у больных при использовании Нейпогена, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+-клеток различаются в зависимости от используемой методики, поэтому нужно с осторожностью относиться к рекомендациям относительно их количества, основанного на исследованиях, проведенных в других лабораториях.
Статистический анализ зависимости между числом введенных CD34+-клеток и темпом нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии указывает на сложную, но стабильную зависимость.
В данное время общепринятое минимальное значение выхода CD34+-клеток не определено. Рекомендуемое значение минимального выхода, равное или превышающее 2,0?106 CD34+-клеток/кг, основано на опубликованной тактике, использование которой привело к достаточному восстановлению картины крови. Выход, который превышает это значение, вероятно, сопровождается более быстрой нормализацией.
д) другие меры предосторожности
Больным с сопутствующей костной патологией, с остеопорозом, которые получают непрерывное лечение Нейпогеном на протяжении более 6 мес, может быть показан контроль за плотностью костной ткани.
Исследований относительно применения Нейпогена у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не проводилось, поэтому его назначение пациентам этой группы не рекомендуется.
Действие Нейпогена у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Нейпоген увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов путем влияния, прежде всего на клетки-предшественники нейтрофильных гранулоцитов. Поэтому у больных со сниженным количеством клеток - предшественников (например получавших интенсивную лучевую терапию или химиотерапию) степень повышения количества нейтрофильных гранулоцитов может быть более низкой.
Влияния Нейпогена на реакцию "трансплантат против хозяина" не установлено.
Безопасность применения Нейпогена в период беременности не установлена. В исследованиях на животных данных относительно наличия тератогенных свойств у Нейпогена не получено. У кролей наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития не отмечалось. При назначении Нейпогена беременным следует соотносить ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода.
Неизвестно, проникает ли Нейпоген в грудное молоко, поэтому применять Нейпоген в период кормления грудью не рекомендуется.
Взаимодействие
безопасность и эффективность введения Нейпогена в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать Нейпоген в пределах 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. Возможные взаимодействия с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в клинических исследованиях не изучались.
Передозировка
симптомы передозировки Нейпогена не описаны. Через 1-2 дня после отмены препарата количество циркулирующих нейтрофильных гранулоцитов обычно снижается на 50% с возвращением к норме через 1-7 дней.
Условия хранения
в холодильнике при температуре 2-8 °С. Не замораживать! Флаконы и шприц-тюбики, которые были заморожены, использовать нельзя.
Разбавленные р-ры Нейпогена нужно готовить не более чем за 24 ч до использования и хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С.
Флаконы и шприц-тюбики с Нейпогеном можно использовать только для разового введения препарата.
Форма выпуска
Наполнители: натрий-ацетатный буфер (рН 4,0), сорбитол, полисорбат 80, вода для инъекций.
