Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, который действует на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для функции клеток на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или связок микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.Фармакокинетика. После в/в введения отмечают двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови. Фармакокинетику паклитаксела изучали после вливания препарата в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 на протяжении 3 и 24 ч. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляла 3,0–52,7 ч, а средний общий клиренс из организма — 11,6–24,0 л/ч·м2. Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198–688 л/м2, что свидетельствует о широком внесосудистом распределении и/или связывании с тканями. При инфузии продолжительностью 3 ч фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При повышении дозы на 30% (с 135 мг/м2 до 175 мг/м2) максимальная концентрация в плазме крови повышалась и AUC увеличилась соответственно на 75 и 81%. После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых в/в инфузий средний показатель максимальной концентрации в крови у 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон 761–2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой — 5619 нг·ч/мл (диапазон 2609–9428 нг·ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч·м2 (диапазон 11–38 л/ч·м2), объем распределения — 291 л/м2 (диапазон 121–638 л/м2), а период полувыведения в заключительной фазе — 23,7 ч (диапазон 12–33 ч).Индивидуальные колебания уровня системной экспозиции паклитаксела во время разных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при множественных курсах лечения зафиксировано не было.Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89–98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.Метаболизм паклитаксела у человека изучен не полностью. С мочой в неизмененном виде выводится 1,3–12,6% введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном внепочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450 и выводится главным образом с желчью. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, 26; 2; 6% радиоактивности выводилось с калом в виде 6
Показания
Рак яичника. Паклитаксел применяют как препарат первой линии в комбинации с цисплатином для химиотерапии при распространенной форме рака яичника или при остаточных опухолях размером >1 cм после оперативного вмешательства.Паклитаксел применяют как препарат второй линии для лечения метастазирующего рака яичника, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.Рак молочной железы. Адъювантная химиотерапия больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, после лечения антрациклинами и циклофосфамидом; первичная химиотерапия местно-распространенного или метастазирующего рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастазирующего рака молочной железы у пациентов, не являющихся кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или же в случае неэффективности предыдущей терапии антрациклинами).Распространенный немелкоклеточный рак легкого. Паклитаксел в комбинации с цисплатином используют для лечения немелкоклеточного рака легкого в случае невозможности применения хирургических методов и/или лучевой терапии.Саркома Капоши у больных СПИДом. Терапия второй линии распространенной саркомы Капоши в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами.
Применение
все пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например, по такой схеме:
Противопоказания
повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата (особенно полиоксильному касторовому маслу), период беременности и кормления грудью, нейтропения до начала лечения (количество нейтрофильных гранулоцитов <1500/мм3, при саркоме Капоши у больных СПИДом — <1,0·109/л), тяжелые неконтролируемые инфекции при саркоме Капоши.
Побочные эфекты
побочные реакции при монотерапии паклитакселом путем 3-часовых в/в инфузий
Инфекции и инвазии: очень часто (
Особые указания
лечение паклитакселом следует проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.При введении паклитаксела после адекватной премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности (которые проявляются в виде одышки и гипотензии и требуют терапевтического вмешательства, ангионевротического отека, генерализованной крапивницы) отмечают менее чем у 1% пациентов. Вероятно, эти реакции являются гистамин-опосредованными. В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел назначать не следует.Угнетение функции костного мозга (которое проявляется преимущественно нейтропенией) является основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Во время лечения паклитакселом необходимо через короткие промежутки времени определять количество форменных элементов крови. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов до уровня
Взаимодействие
премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности тот же, что и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводится после цисплатина, отмечают более тяжелую миелосупрессию, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у пациентов с раком яичника при применении комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином выше, чем при монотерапии цисплатином.Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастазирующего рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 ч после доксорубицина.Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP 2C8 и CYP 3A4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что основным путем метаболической трансформации препарата у человека является CYP 2C8-опосредованное преобразование паклитаксела в 6
Передозировка
специфический антидот неизвестен. В случае передозировки можно ожидать возникновения более тяжелых побочных эффектов, в первую очередь — угнетения функции костного мозга, развития периферических нейротоксических поражений и воспаления слизистых оболочек. Лечение симптоматическое.
Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.Препарат нельзя замораживать, поскольку при этом может образовываться осадок. Такой осадок обычно растворяется при нагревании флакона до комнатной температуры (25 °C). Если же р-р в ранее замороженном флаконе остается мутным или в нем выявляют нерастворимый осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон должен быть уничтожен. Замораживание не сокращает срок годности Паклитаксела «Эбеве».
