ПЕМНАТ / PEMNAT

Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Пеметрексед является антифолатом разнонаправленного действия, поскольку он подавляет тимидилатсинтетазы (TS), дегидрофолатредуктазу (DHFR) и глицин амид-рибонуклеотид-формилтрансфер азу (GARFT), которые являются основными фолат зависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспорт пеметрекседа к клетке происходит за счет редуцированного переносчика фолатов и транспортных систем мембранного протеина, который связывает фолаты. В клетке с помощью энзима фолілполіглютаматсинтетази пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматни формы, которые аккумулируются в клетках и являются сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация - это процесс, который происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени - в нормальных тканях и зависит от времени и концентрации. Метаболиты полиглутамата имеют более продолжительный внутриклеточный период полу выведения, что продлевает действие препарата в малигнизированных клетках. В ходе исследований клеточной линии мезотелиомы MSTO-211H обнаружено синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином. Фармакокинетика. Распределение Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, равный 16,1 л. Опыты in vitro показали, что примерно 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Метаболизм: пеметрексед подлежит ограниченному печеночном метаболизма. Вывод: пеметрексед преимущественно выводится с мочой в неизмененном виде на 70-90% в течение 24 часов после введения. Общий клиренс пеметрекседа составляет 92 мл / мин, а период полу выведения из плазмы - 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.

Показания
Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с цисплатином. Местно или метастазирующим НЕ мелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии.

Применение
Пемнат необходимо применять под контролем квалифицированного специалиста, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами. Злокачественная мезотелиома плевры Применение препарата в комбинации с цисплатином Взрослые: рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг/м2 в виде внутренне венной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 в виде инфузии в течение 2 часов на фоне гидратации (согласно инструкции к применению цисплатина) примерно через 30 минут после введения Пемнату в первый день каждого 21-дневного цикла. НЕ мелкоклеточный рак легких (NSCLC) Применение в моно терапии Взрослые: рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг/м2 в виде 10-минутной внутренне венной инфузии в первый день каждого 21-дневного цикла. Режим премедикации У пациентов, не получавших предшествующую терапию кортикостероидами, отмечались кожная сыпь. Предшествующая терапия дексаметазоном (или его эквивалентом) снижает частоту и тяжесть кожных реакций. В клинических исследованиях дексаметазон применяли в дозе 4 мг перорально дважды в день за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и на следующий день после его введения. Для снижения токсичности пациенты должны ежедневно применять низкие дозы фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие фолиевую кислоту. В течение семидневного периода перед введением первой дозы пеметрекседа необходимо принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием следует продолжать на протяжении всего курса терапии и 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациенты также должны получать витамин В12 внутримышечно один раз в день в течение недели перед введением первой дозы пеметрекседа и каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях доза фолиевой кислоты составляла 350-1000 мкг, а доза витамина В12 равнялась 1000 мкг. Обычно следует применять фолиевую кислоту в дозе 400 мкг. Особенности применения Подготовка для внутренне венной инфузии 1. Соблюдением требований асептики при растворении и дальнейшее разведение пеметрекседа для внутренне венной инфузии. 2. Рассчитайте дозу и необходимое количество флаконов пеметрекседа. Каждый флакон содержит 500 мг пеметрекседа. Флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения необходимого объема. 3. Перед введением развести содержимое флакона 500 мг в 20 мл 0,9% раствора хлорида натрия (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг / мл пеметрекседа. Осторожно встряхнуть каждый флакон до полного растворения порошка. Необходимы дальнейшие РАСТВОРЕНИЯ. 4. Необходимый объем разбавленного раствора пеметрекседа затем следует развести до 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) и ввести внутрь венно в течение 10 минут. 5. Препараты для внутренне венного введения необходимо проверять визуально для выявления твердых частиц и изменения цвета. 6. Поскольку пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат противомикробных консервантов, разбавленный раствор и раствор для инфузий следует использовать немедленно. Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора и раствора для инфузий в течение 24 часов после приготовления при условии хранения при комнатной температуре 15-30 ° C. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению. Лабораторный контроль и рекомендации по снижению дозы Мониторинг: у пациентов, получающих Пемнат, перед каждой дозы рекомендуется проводить общий анализ крови и количество тромбоцитов. Для оценки функции печени и почек необходимо периодически проводить биохимические анализы крови. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должна составлять ³ 1500 клитин/мм3, а тромбоцитов - ³ 100 000 клитин/мм3 перед проведением любого цикла. Рекомендации к дозированию Коррекция дозы перед началом следующего цикла должна основываться на минимальных значений (nadir) гематологических показателей или максимально не гематологической токсичности после предыдущего цикла химиотерапии. Лечение прекращают с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию согласно рекомендациям в таблицах 1-3, соответствующих применению Пемнату как моно терапии или в комбинации с цисплатином. Таблица 1.Модификация дозирования для пеметрекседа (комбинированный или моно терапия) и цисплатина. Гематологическая токсичность Наименьшее значение ANC <500/мм3 и наименьшее количество тромбоцитов ³ 50 000/мм3 75% предыдущей дозы (для обоих препаратов) Минимальное количество тромбоцитов ≤ 50 000/мм3 без учета минимального значения ANC 50% от предыдущей дозы (для обоих препаратов) В случае возникновения у пациента признаков не гематологической токсичности (исключая нейро токсичность) ³ 3 степени (за исключением 3-й степени повышения активности трансаминаз) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления до более низких значений или таких, которые бы соответствовали исходным перед началом терапии у данного пациента. Продолжать терапию необходимо согласно рекомендациям таблице 2. Таблица 2.Модификация дозирования для пеметрекседа (комбинированный или моно терапия) и цисплатина. НЕ гематологическая токсичность a, b Доза пеметрекседа (мг/м2) Доза цисплатина (мг/м2) Любая токсичность степени 3C или 4, кроме мукозита 75% предыдущей дозы 75% предыдущей дозы Любая диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-го или 4-й степени 75% предыдущей дозы 75% предыдущей дозы Мукозит 3-го или 4-й степени 50% предыдущей дозы 100% предыдущей дозы aNCI Критерии общей токсичности (CTC). bОкрим нейротоксичности. cВиключаючы подъем трансаминаз 3-й степени. В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена ​​в таблице 3. При нейротоксичности 3-го или 4-й степени терапия должна быть прекращена. Таблица 3.Модификация дозирования для пеметрекседа (комбинированный или моно терапия) и цисплатина. Нейро токсичность Степень CTC Доза пеметрекседа (мг/м2) Доза цисплатина (мг/м2) 0-1 100% предыдущей дозы 100% предыдущей дозы 2 100% от предыдущей дозы 50% предыдущей дозы Терапия Пемнатом должна быть прекращена, если у пациента наблюдается любая гематологическая или не гематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после снижения 2 доз (за исключением подъема трансаминаз 3-й степени), или немедленно прекращена, если наблюдается нейро токсичность 3 -го или 4-й степени. Пациенты пожилого возраста В клинических исследованиях не никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте 65 лет и старше имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении дозы у для всех пациентов. Дети Пеметрексед не рекомендован для применения в детской практике, поскольку его эффективность и безопасность в этой группе пациентов не установлены. Пациенты с нарушением функции почек В клинических исследованиях не было необходимости корректировать дозы для пациентов с клиренсом креатинина не ниже 45 мл / мин, кроме рекомендованных для всех пациентов. Количество больных с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин было недостаточным для выработки рекомендаций относительно дозирования для этой группы пациентов. Хотя пациенты, у которых клиренс креатинина <45 мл / мин (при использовании стандартной формулы Кокрофта и Гальта или GFR, определенного методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA), не должны применять пеметрексед. Пациенты с нарушениями функции печени Пеметрексед незначительной степени метаболизируется печенью. Однако пациенты с нарушениями функции печени, как повышение билирубина в> 1,5 раза от верхнего лимита нормы (ULN) или трансаминаз> 3 раза от ULN (отсутствуют метастазы печени), или> 5 раз от ULN (наличие метастазов печени), специально не наблюдались.

Противопоказания
Пеметрексед противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к пеметрекседа или любого компонента препарата.

Побочные эфекты
Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% из 429 пациентов с нелеченой мезотелиомой (N = 43), леченным распространенным раком молочной железы (N = 61) или ранее леченным распространенным раком молочной железы с проведенными менее 3 линиями химиотерапии (N = 60), или с распространен не мелкоклеточный раком легкого с предыдущим проведением одной линии химиотерапии (N = 265), получавших моно терапию пеметрекседом 500 мг/м2 с дополнительным применением фолиевой кислоты и витамина В12. Системы органов Частота Симптомы * Токсичность любой степени (%) Токсичность 3-4-й степени (%) Со стороны системы крови Очень часто Лейкоциты 15,2 5,4 Гемоглобин 14,9 3,3 Нейтрофилы 14,7 8,2 Часто Тромбоциты 7,0 2,3 ЖКТ Очень часто Тошнота 39,2 2,6 Рвота 19,6 2,1 Анорексия 18,6 1,4 Стоматит / фарингит 15,4 0,7 Диарея без колостомы 15,2 0,9 Часто Запор 6,1 0,0 Общие нарушения Очень часто Усталость 34,0 4,7 Часто Лихорадка 6,8 0,0 Гепатобилиарной системы Очень часто АЛТ (SGPT) 15,6 7,0 АСТ (SGOT) 13,1 4,4 Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Сыпь / десквамация 15,9 0,2 Часто Алопеция 7,0 0,2 Зуд 5,8 0,2 * Ссылка на критерии NCI CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 2.0). Очень часто - ³ 10%; часто> 5% и <10% (в данной таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом). Клинически значимая CTC-токсичность, которую отмечали в> 1% и ≤ 5% (часто) случайно отобранных пациентов для терапии пеметрекседом, включает сенсорную нейропатию, боль в животе, фебрильную нейтропению, повышение креатинина, моторную нейропатию, инфекцию без нейтропении и аллергические реакции. Клинически значимая CTC-токсичность, которую отмечали в ≤ 1% (редко) случайно отобранных пациентов для терапии пеметрекседом, включает полиморфную эритему и наджелудочковую тахикардию. Моно терапия пеметрекседом (не мелкоклеточный рак легких) Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% у 265 пациентов, случайно отобранных для моно терапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12, а также 276 пациентов, рандомизированных в таких же способ для моно терапии доцетакселом . У всех пациентов был диагностирован местно или метастазирующим НЕ мелкоклеточный рак легкого, все они получали химиотерапию. Системы органов Раз- тота Симптом * Пеметрексед (N = 265) Доцетаксел (N = 276) Токсичность любой степени (%) Токсичность 3-4-й степени (%) Токсичность любой степени (%) Токсичность 3-4-й степени (%) Со стороны системы крови Очень часто Гемоглобин 19,2 4,2 22,1 4,3 Лейкоциты 12,1 4,2 34,1 27,2 Нейтрофилы / гранулоциты 10,9 5,3 45,3 40,2 Часто Тромбоциты 8,3 1,9 1,1 0,4 ЖКТ Очень часто Тошнота 30,9 2,6 16,7 1,8 Анорексия 21,9 1,9 23,9 2,5 Рвота 16,2 1,5 12,0 1,1 Стоматит / фарингит 14,7 1,1 17,4 1,1 Диарея 12,8 0,4 24,3 2,5 Часто Запор 5,7 0,0 4,0 0,0 Общие нарушения Очень часто Усталость 34,0 5,3 35,9 5,4 Часто Лихорадка 8,3 0,0 7,6 0,0 Гепатобилиарной системы Часто АЛТ (SGPT) 7,9 1,9 1,4 0,0 АСТ (SGOT) 6,8 1,1 0,7 0,0 Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Сыпь / десквамация 14,0 0,0 6,2 0,0 Часто зуд 6,8 0,4 1,8 0,0 Алопеция 6,4 0,4 ​​37,7 2,2 * Ссылка на критерии NCI CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 2.0). Очень часто - ³ 10%; часто> 5% и <10% (в данной таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом). Клинически значимая CTC-токсичность, которую отмечали в> 1% и ≤ 5% (часто) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает сенсорную и моторную нейропатию, боль в животе, повышение уровня креатинина, фебрильную нейтропению, инфекцию без нейтропении, аллергические реакцию / гипер чувствительность и полиморфную эритему. Клинически значимая CTC-токсичность, которую отмечали в ≤ 1% (редко) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает над желудочковые аритмии. Клинически значимые лабораторные токсичности 3-й и 4-й степени были одинаковые, согласно интегрированным результатам фазы 2 в исследованиях моно терапии пеметрекседом (n = 164) и фазы 3 в исследовании, которое было описано выше, за исключением нейтропении (12,8% против 5,3% соответственно) и повышение АлАТ (15,2% против 1,9% соответственно). Эти различия, вероятно, были результатом различий в популяциях пациентов, поскольку исследование фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапии, и тех, которые получали массивную предыдущую терапию рака молочной железы с метастазами в печень и / или выходные отклонениями печеночных тестов. Комбинация с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) Ниже предоставлена ​​таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% среди 168 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайно для терапии цисплатином с пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомой, отобранных таким же образом для моно терапии цисплатином. В обеих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме. Группы систем органов Частота Симптомы * Пеметрексед / цисплатин (N = 168) Цисплатин (N = 163) Токсичность любой степени (%) Токсичность 3-4-й степени (%) Токсичность любой степени (%) Токсичность 3-4-й степени (%) Со стороны кровеносной и лимфатической систем Очень часто Нейтрофилы 56,0 23,2 13,5 3,1 Лейкоциты 53,0 14,9 16,6 0,6 Гемоглобин 26,2 4,2 10,4 0,0 Тромбоциты 23,2 5,4 8,6 0,0 Со стороны органов зрения Часто Конъюнктивит 5,4 0,0 0,6 0,0 ЖКТ Очень часто Тошнота 82,1 11,9 76,7 5,5 Рвота 56,5 10,7 49,7 4,3 Стоматит / фарингит 23,2 3,0 6,1 0,0 Анорексия 20,2 1,2 14,1 0,6 Диарея 16,7 3,6 8,0 0,0 Запор 11,9 0,6 7,4 0,6 Часто Диспепсия 5,4 0,6 0,6 0,0 Общие нарушения Очень часто Усталость 47,6 10,1 42,3 9,2 Нарушения метаболизма и питания Часто Обезвоживание 6,5 4,2 0,6 0,6 Расстройства нервной системы Очень часто Сенсорная нейропатия 10,1 0,0 9,8 0,6 Часто Нарушение вкусовых ощущений 7,7 0,0 6,1 0,0 Почечные расстройства Очень часто Повышение креатинина 10,7 0,6 9,8 1,2 Снижение клиренса креатинина ** 16,1 0,6 17,8 1,8 Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Сыпь 16,1 0,6 4,9 0,0 Алопеция 11,3 0,0 5,5 0,0 * Ссылка на критерии NCI CTC для каждой степени токсичности (версия 2.0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина» **, который выведен из раздела CTC почечный / мочеполовой подобное. Очень часто - ³ 10%; часто> 5% и <10% (в данной таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом и цисплатином). Клинически значимая CTC-токсичность, которую отмечали в> 1% и ≤ 5% (часто) пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение АСТ, АЛТ и ГГТ, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, боль в груди, лихорадку и крапивницу. Клинически значимая CTC-токсичность, которую отмечали в ≤ 1% (редко) пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает аритмию и двигательную нейропатию. Пост маркетинговые исследования: Гастроинтестинальная система - сообщалось о редких случаях колитов у пациентов, леченных пеметрекседом.

Особые указания
Пеметрексед может угнетать функцию костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцит опениею, анемией (или панцитопенией); миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. В исследовании мезотелиомы фазы 3 наблюдались низкая общая токсичность и снижение гематологической и не гематологической токсичности 3/4-го степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией ¾-й степени, при предварительном применении фолиевой кислоты и витамина В12. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны быть проинформированы о необходимости приема фолиевой кислоты и витамина В12 как профилактической меры по снижению токсичности, связанной с химиотерапией. Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Клинический опыт применения препарата среди пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин ограничен. Поэтому пациенты с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин не назначают. Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот, асцит, не известен. Перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом жидкости в полостях необходимо рассмотреть вопрос о дренирования. Канцерогенез. Исследования для оценки канцерогенного потенциала пеметрекседа не проводились. Мутагенез. Пеметрексед оказался кластогенним в исследовании in vivo при проведении микроядрышкового теста у мышей, но не проявлял никаких воздействий при тестировании хромосомных аберраций на клетках яичника китайского хомячка. Пеметрексед Не выявлено мутагенных Ames-тесте. Нарушения фертильности. Пеметрекседа беременным мышам приводило к снижению массы плода, неполной оссификации некоторых скелетных структур и расщеплению верхнего неба (волчьей пасти). Пеметрекседа самцам мышей приводило к репродуктивной токсичности, которая характеризовалась снижением фертильности, олигоспермией и атрофией тестикул. Использование во время беременности и лактации. Необходимо избегать назначения пеметрекседа беременным женщинам через потенциальный риск для плода. Экспериментальные опыты на животных репродуктивной токсичности в виде врожденных дефектов и других воздействий на развитие плода, течение беременности или пери-и постнатальный развитие. Неизвестно, выделяется ли пеметрексед с грудным молоком. Рекомендовано прекратить кормление грудью во время терапии пеметрекседом.

Взаимодействие
Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде посредством клуб очковой фильтрации и канальцевой секреции. Одновременное назначение нефротоксических препаратов и / или веществ, подлежащих канальцевой секреции, может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Результаты исследований in vitro с микро сомами печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед не будет вступать в клинически значимые взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2. На фармакокинетику пеметрекседа не влияет дополнительный пероральный прием фолиевой кислоты и внутримышечное введение витамина В12 также одновременное применение цисплатина. Введение пеметрекседа не влияет на общий клиренс платины. Несмотря на то, что применение ибупрофена (400 мг четыре раза в день) с пеметрекседом возможно у пациентов с неизмененной функцией почек (клиренс креатинина ³ 80 мл / мин), назначать ибупрофен вместе с пеметрекседом пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести ( клиренс креатинина 45-79 мл / мин) следует с осторожностью. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема не стероидных противовоспалительных препаратов (NSAID) с коротким периодом полу выведения течение 2 дней перед применением пеметрекседа его применения и через 2 дня после этого. При отсутствии данных о потенциальном взаимодействии пеметрекседа с NSAID, имеющие более длительные периоды полу вывода, все пациенты, применяющие такие NSAID, должны прервать их прием не менее чем за 5 дней до применения пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. В случае необходимости одновременного назначения NSAID необходимо проводить мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.

Передозировка
Симптомы, которые наблюдались при передозировке пеметрекседа, включающие нейтропению, анемию, тромбоцит опению, мукозит и сыпь. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, что проявляется как нейтропения, тромбоцит опения и анемия. Более того, может встречаться инфекция с лихорадкой и без нее, диарея и мукозит. Лечение: необходимо принимать вспомогательных мероприятий по выбору лечащего специалиста. Борьба с передозировкой пеметрекседа должна включать взвешенное применение лейковорина или стимуляторов тимидина.

Условия хранения
Хранить при температуре до 25 ° C в недоступном для детей месте. Приготовленный раствор хранить в оригинальной упаковке при температуре до 25 ° C не более 24 часов.