Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Мофетила микофенолат - это 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты, мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, который угнетает синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, посредством которого 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты угнетает ферментную активность инозинмонофосфатдегидрогеназы, связан с тем, что он структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфат, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению инозинмонофосфата в ксантозо-5-монофосфат - очень важный этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. Мофетила микофенолат оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов в значительной степени зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Фармакокинетика
Всасывание. После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм мофетила микофенолата с образованием активного метаболита микофеноловой кислоты. Биодоступность мофетила микофенолата при пероральном приеме согласно величине AUC составляет в среднем 94% аналогичного показателя же при в/в введении. После перорального приема концентрации мофетила микофенолата в плазме крови не определяются в связи с его быстрым превращением в активные метаболиты - 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты и др.
В ранний посттрансплантационный период (до 40 дней после трансплантации почек, сердца или печени) средние величины AUC были приблизительно на 30%, а максимальные концентрации в крови - приблизительно на 40% ниже, чем в поздний посттрансплантационный период (3-6 мес после трансплантации).
Прием пищи не влияет на степень всасывания мофетила микофенолата при его применении по 1,5 г 2 раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты при приеме препарата во время еды снижается на 40%.
Распределение. Как правило, приблизительно через 6-12 ч после приема препарата отмечают вторичное повышение концентрации 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты в плазме крови, что свидетельствует об энтерогепатической циркуляции препарата. В клинически значимых концентрациях 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты на 97% связывается с альбумином плазмы крови.
Метаболизм. 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты. In vivo глюкоронид 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты превращается в свободный 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты в процессе энтерогепатической циркуляции.
Выведение. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты. После перорального приема радиоактивно меченного мофетила микофенолата 93% принятой дозы выводится с мочой, 6% - с калом. Значительная часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты.
Показания
профилактика острого отторжения трансплантата и лечение больных после аллогенной пересадки почки с реакцией отторжения трансплантата, рефрактерного к терапии; профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени и сердца.
Применение
Профилактика отторжения почки
1-ю дозу СеллСепта следует принять в течение 72 ч после трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуют принимать препарат по 1 г 2 раза в сутки (суточная доза - 2 г). В клинических исследованиях использовали дозу 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза - 3 г), преимущество которой относительно эффективности не доказано, при одинаковой безопасности. У больных, получавших СеллСепта по 2 г/сут, профиль безопасности был в целом лучше, чем у применявших препарат в суточной дозе 3 г.
СеллСепт следует назначать одновременно со стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.
Дозирование для лечения рефрактерной реакции отторжения почки - как для начального лечения отторжения, так и для поддерживающей терапии - суточная доза 3 г. СеллСепт назначают одновременно со стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.
Лечение при рефрактерном отторжении почки
Как для начального лечения рефрактерного к терапии другими иммуносупрессантами острого клеточно-опосредованного отторжения, так и для поддерживающей терапии, больным рекомендуется суточная доза в 3 г (1,5 г 2 раза в сутки). СеллСепт следует назначать одновременно со стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.
Профилактика отторжения сердца
1-ю дозу препарата следует принимать в течение 5 дней после трансплантации. Рекомендуемый режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки.
Профилактика отторжения печени
1-ю дозу препарата следует принимать как можно ранее после трансплантации. Рекомендуемый режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки.
Противопоказания
повышенная чувствительность к мофетила микофенолату или МФК.
Побочные эфекты
Данные клинических исследований
Профиль побочных эффектов, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств. Основными побочными реакциями, связанными с применением СеллСепта, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых видов инфекций.
Профиль безопасности СеллСепта при лечении рефрактерного отторжения почки был аналогичен в 3 контролируемых клинических исследованиях по профилактике отторжения почки с использованием препарата в дозе 3 г/сут. Диарея и лейкопения с последующей анемией, боль в животе, тошнота и рвота, диспепсия, сепсис были преобладающими побочными реакциями у больных, получавших СеллСепт, и отмечались чаще, чем у больных, получавших стероиды в/в.
В контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почки частота возникновения лимфопролиферативных заболеваний или лимфом составила 1,6% у больных, получавших СеллСепт в дозе 3 г/сут, и 0,6% - в дозе 2 г/сут, тогда как в группе плацебо этот показатель составил 0%, а в группе азатиоприна - 0,6%. В контролируемых исследованиях по лечению рефрактерного отторжения почки частота лимфом при среднем периоде наблюдения до 42 мес составляла 3,9%.
После пересадки сердца частота лимфопролиферативных заболеваний при приеме СеллСепта в дозе 3 г/сут составила 0,7%, при лечении азатиоприном - 2,1%. После трансплантации сердца частота рака кожи (кроме меланомы) при приеме СеллСепта в дозе 3 г/сут составляла 5,5%, при лечении азатиоприном - 6,9%. Максимальный срок наблюдения пациентов после трансплантации сердца составил 3 года, причем 26% пациентов находились под наблюдением <1 года, а 34% >2 лет.
После трансплантации печени в процессе наблюдения продолжительностью не менее 1 года частота лимфопролиферативных заболеваний или лимфом при приеме СеллСепта в дозе 3 г/сут составила 0,4%, при приеме азатиоприна - 0%. Карцинома кожи развилась у 2,2% пациентов, которые принимали СеллСепт, и у 2,1% пациентов, получавших азатиоприн.
Риск развития оппортунистических инфекций был повышен у всех пациентов и возрастал с повышением суммарной дозы иммунодепрессантов. Общая частота оппортунистических инфекций после пересадки почки и печени у больных, получавших СеллСепт и азатиоприн, была одинаковой. После пересадки сердца общая частота оппортунистических инфекций при лечении СеллСептом была приблизительно на 10% выше, чем при приеме азатиоприна, однако смертность от инфекций при этом не повысилась. При приеме СеллСепта после трансплантации сердца чаще отмечали герпесвирусную инфекцию, вызванную H. simplex, H. zoster, цитомегаловирусом. У пациентов после трансплантации печени частота развития инфекции, вызванной H. simplex, также была выше, чем при применении азатиоприна.
У больных пожилого возраста при лечении СеллСептом в составе комбинированной терапии риск развития некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также желудочно-кишечных кровотечений и отека легких может быть выше, чем у пациентов более молодого возраста.
По мере накопления опыта клинического применения препарата отмечены такие побочные эффекты, как колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, повышение частоты развития тяжелых инфекций (менингита, инфекционного эндокардита, туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций).
Организм в целом
С частотой ?10% - астения, лихорадка, головная боль, инфекции, боль в животе, пояснице, грудной клетке, периферические отеки, сепсис, асцит, вздутие живота, грыжа, перитонит, икота; 3-10% - киста (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отек лица, гриппоподобный синдром, кровотечение, боль в области таза, целлюлит, боль в шее, бледность кожных покровов.
Система крови и лимфатическая система
С частотой ?10% - анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы; 3-10% - увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, панцитопения.
Мочеполовая система
С частотой ?10% - гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевых путей, нарушение функции почек, олигурия; 3-10% - альбуминурия, дизурия, гидронефроз, импотенция, пиелонефрит, учащенное мочеиспускание, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание и задержка мочи, ОПН, отек мошонки.
Сердечно-сосудистая система
С частотой ?10% - АГ, аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, перикардиальный выпот; 3-10% - стенокардия, артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая, тахикардия, брадикардия, тромбоз, потеря сознания, вазодилатация; аритмия (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, мерцание и трепетание предсердий, суправентрикулярная и желудочковая тахикардия), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления.
Обмен веществ
С частотой ?10% - ацидоз (метаболический или респираторный), увеличение массы тела, гиперволемия; нарушение заживления ран; 3-10% - после трансплантации почки: увеличение массы тела, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, жажда, уменьшение массы тела, алкалоз.
Лабораторные показатели
С частотой ?10% - гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия; гипербилирубинемия, повышение уровня остаточного азота, креатинина, повышение активности ферментов ЛДГ, АсАТ, АлАТ в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипопротеинемия; 3-10% - повышение активности ЩФ, гамма-глутамилтранспептидазы в сыворотке крови, гиперкальциемия, гипогликемия, гипохлоремия, гипофосфатемия.
ЖКТ
С частотой >10%: диспепсия, рвота, запор, диарея, кандидоз полости рта, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, анорексия; 3-10% - дисфагия, гингивит, гиперплазия десен, стоматит, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечные кровотечения, язва желудка, кишечная непроходимость, мелена, поражение прямой кишки, кандидоз ЖКТ.
Органы дыхания
С частотой ?10% - усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит, БА, плевральный выпот, ринит, синусит, ателектаз легкого; 3-10% - отек легких, апноэ, носовые кровотечения, кровохарканье, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление выделения мокроты, дисфония, гипервентиляция, кандидоз дыхательных путей.
Кожа и ее придатки
С частотой ?10% - акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь, зуд, повышенная потливость; 3-10% - выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, гирсутизм, рак кожи, гипертрофия кожи, кожные язвы, кровоизлияния, везикуло-буллезная сыпь.
Нервная система
С частотой ?10% - головокружение, бессонница, тремор, психомоторное возбуждение, тревога, спутанность сознания, депрессия, гипертонус скелетных мышц, парестезии, сонливость, тремор; 3-10% - судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, головокружение, делирий, сухость во рту, психоз.
Опорно-двигательный аппарат
С частотой ?10% - судороги в ногах, миалгия, мышечная слабость; 3-10% - артралгия, остеопороз.
Органы чувств
С частотой ?10% - амблиопия; 3-10% - катаракта, конъюнктивит, нарушение зрения, глухота, боль в ушах, кровоизлияние в глаз, вестибулярные головокружения.
Эндокринная система
С частотой 3-10% - сахарный диабет, поражение паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотериоз.
При профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности препарата в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.
Послерегистрационное применение препарата
Органы пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.
Иммунная система: единичные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингит, инфекционный эндокардит), повышение частоты некоторых инфекций таких как туберкулез и атипичные формы микобактериальных инфекций.
Особые указания
препарат не рекомендуется назначать беременным из-за наличия у него тератогенных свойств. СеллСепт может быть назначен лишь в исключительных случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Терапию СеллСептом не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность. До начала терапии СеллСептом, в ходе лечения и на протяжении 6 нед после его окончания обязательным является использование эффективных методов контрацепции, даже если в анамнезе женщины имеются указания на бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Рекомендуется использовать два надежных метода контрацепции одновременно. В случае наступления беременности во время терапии необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности ее сохранения.
Неизвестно, выделяется ли СеллСепт с грудным молоком. В связи с возможностью серьезных побочных эффектов мофетила микофенолата у детей грудного возраста кормление грудью рекомендуется прекратить.
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлена. Фармакокинетические данные по детям, перенесшим трансплантацию почки, довольно ограничены, а относительно детей после трансплантации сердца или печени отсутствуют.
Капсулы СеллСепта нельзя открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах, или его попадания на кожу или слизистую оболочку. Если это произошло, следует тщательно промыть пораженный участок кожи водой с мылом, а глаза - чистой проточной водой.
При нейтропении (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов <1300/мкл) необходимо прервать лечение СеллСептом или снизить его дозу и тщательно наблюдать за состоянием пациента.
У больных с тяжелой ХПН (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения органа следует избегать применения дозы >2 г/сут. Следует обеспечить медицинское наблюдение больных.
Данные об эффективности препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, перенесших трансплантацию сердца или печени, отсутствуют.
Коррекции дозы у больных с задержкой функции почечного трансплантата не требуется.
Больным с тяжелыми поражениями печени, которые перенесли трансплантацию почки, коррекции дозы не требуется. Данные об эффективности препарата у пациентов с тяжелыми поражениями печени, которые перенесли трансплантацию сердца, отсутствуют.
Больным пожилого возраста (старше 65 лет), перенесшим трансплантацию почки, сердца или печени, рекомендуется доза 1 г 2 раза в сутки.
Как и на фоне любой комбинированной иммуносупрессивной терапии, при назначении мофетила микофенолата как компонента иммуносупрессивной схемы повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Этот риск связан не с применением какого-либо конкретного препарата, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
Больным с повышенным риском рака кожи с целью ограничить воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения следует носить соответствующую закрытую одежду и использовать солнцезащитные кремы с высоким значением защитного фактора. Больные, применяющие мофетила микофенолат, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровотечений или других проявлениях угнетения костного мозга. Чрезмерное угнетение иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям, в том числе к оппортунистическим, включая сепсис и другие тяжелые инфекции с летальным исходом. В период лечения мофетила микофенолатом вакцинация может быть менее эффективной. Необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить вакцинацию против гриппа в соответствии с национальными рекомендациями.
Поскольку применение мофетила микофенолата может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ, необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с заболеваниями пищеварительного тракта в фазе обострения.
Мофетила микофенолат является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, поэтому не следует назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша - Нихана и Келли - Зигмиллера). Мофетила микофенолат не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг и их одновременное применение не изучали.
Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном приеме мофетила микофенолата с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут снижать эффективность мофетила микофенолата.
Лабораторный контроль: при лечении мофетила микофенолатом необходимо проводить развернутый анализ крови еженедельно на протяжении 1-го месяца лечения, 2 раза на месяц - на протяжении 2-го и 3-го месяцев лечения, а затем на протяжении 1-го года - ежемесячно.
Препарат не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Взаимодействие
при назначении мофетила микофенолата вместе с ацикловиром определяли более высокую концентрацию глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты и ацикловира в плазме крови, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку концентрация глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты и ацикловира в плазме крови повышается при почечной недостаточности, вероятно, эти два препарата вступают в конкурентное взаимодействие в отношении канальцевой секреции; это может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных препаратов.
При одновременном приеме антацидов, содержащих гидроксид магния и алюминия, всасывание мофетила микофенолата уменьшается.
При приеме мофетила микофенолата в разовой дозе 1,5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавших по 4 г колестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, отмечали уменьшение AUC МФК на 40%. Следует с осторожностью назначать СеллСепт одновременно с препаратами, влияющими на энтерогепатическую циркуляцию, поскольку это может привести к снижению эффективности лечения СеллСептом.
Мофетила микофенолат не влияет на фармакокинетику циклоспорина А.
Одновременно применять азатиоприн с СеллСептом не рекомендуют, поскольку использование такой комбинации не изучали.
По результатам исследования с разовым пероральным приемом мофетила микофенолата в рекомендуемой дозе и в/в введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику мофетила микофенолата и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих препаратов, конкурирующих за процесс канальцевой секреции, вызовет повышение концентраций глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты ожидать не следует, поэтому корректировать дозу мофетила микофенолата нет необходимости. Если мофетила микофенолат и ганцикловир назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо соблюдать рекомендуемый для ганцикловира режим дозирования и наблюдать за состоянием пациента.
СеллСепт не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. В исследованиях с одновременным применением СеллСепта в дозе 1 г 2 раза в сутки и комбинированных пероральных контрацептивов, содержавших этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестродин (0,05-0,1 мг), у 18 женщин с псориазом на протяжении 3 менструальных циклов не выявлено клинически значимого влияния СеллСепта на концентрации прогестерона, ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. Это свидетельствует об отсутствии влияния СеллСепта на угнетение овуляции под действием пероральных контрацептивов.
Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) не влияет на биодоступность 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты.
После того как циклоспорин заменяли на такролимус у больных со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, AUC 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты увеличивалась на 30%, а AUC глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты уменьшалась приблизительно на 20%. Максимальная концентрация 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты не изменялась, а глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты - снижалась на 20%. Частично механизм этого эффекта может быть обусловлен усилением билиарной секреции глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты в сочетании с усилением энтерогепатической циркуляции 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты, поскольку повышение концентраций 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты после применения такролимуса было более выраженным ближе к концу кривой AUC (через 4-12 ч после приема). У больных, применяющих такролимус, доза СеллСепта не должна превышать 1 г 2 раза в сутки. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением. В другом исследовании у больных после трансплантации почки СеллСепт не влиял на концентрацию такролимуса.
Данные относительно фармакокинетики 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты у больных после пересадки печени при одновременной терапии СеллСептом и такролимусом очень ограничены. В исследовании влияния СеллСепта на фармакокинетику такролимуса у больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема СеллСепта в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала приблизительно на 20%.
Блокаторы канальцевой секреции (пробенецид) повышают концентрацию глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты в плазме крови.
Пациентов с иммунодепрессией нельзя вакцинировать живыми вакцинами. Антителообразование в ответ на введение других вакцин может быть снижено.
Передозировка
клинические данные о передозировке мофетила микофенолата отсутствуют. 2-Морфолиновый эфир микофеноловой кислоты не удаляется из организма при гемодиализе, однако при высоких концентрациях глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты в плазме крови (>100 мкг/мл) небольшие его количества все же выводятся. Секвестранты желчных кислот (колестирамин) могут способствовать выведению 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты из организма, увеличивая его экскрецию.
Условия хранения
в сухом, темном месте при температуре до 30 °С.
Форма выпуска
1 капсула содержит 250 мг мофетила микофенолата.
