Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфамат-замещенных моносахаридов.
Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность у-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК А-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК А-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.
Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду – известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.
Фармакокинетика
Топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность – 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. С белками плазмы связывается 13-17% топирамата. После однократного приёма в дозе до 1200 мг средний объем
После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Однако у больных, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. Основным путем выведения неизмененного топирамата (70%) и его метаболитов являются почки. После перорального введения плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой концентрация/время (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У больных с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Величина максимальной концентрации (Cmax) после многократного перорального приема 100 мг препарата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг дважды в день период полувыведения топирамата из плазмы в среднем составил 21 час.
У больных с нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина (CLCR) ≤ 60 мл/мин). У пожилых лиц, не страдающих заболеваниями почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.
Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа.
У больных с нарушениями функции печени от умеренно выраженных до тяжелых плазменный клиренс топирамата снижается.
Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет
Фармакокинетические параметры топирамата у детей, так же, как у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а стационарные концентрации в плазме возрастают пропорционально повышению дозы. Следует учитывать, однако, тот факт, что у детей клиренс топирамата повышен, а период его полувыведения более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.
Показания
Эпилепсия
В качестве средства монотерапии:
у взрослых и детей старше 2-х лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).
В составе комплексной терапии:
у взрослых и детей старше 2-х лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.
Мигрень
Профилактика приступов мигрени у взрослых. Применение Топамакса для лечения острых приступов мигрени не изучено.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из компонентов данного препарата, детский возраст до 2-х лет.
Применение при беременности и лактации
Исследований, в которых Топамакс® использовался бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Тем не менее, Топамакс® следует применять во время беременности в том случае, если его положительный эффект для матери перевешивает потенциальный риск для плода. Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин. Поскольку многие лекарственные препараты экскретируются с молоком, необходимо решить, прекращать ли грудное вскармливание или же прекратить прием препарата, учитывая степень его важности для матери.
С осторожностью
При почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурии.
Применение
Внутрь, вне зависимости от приема пищи.
Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов у детей и взрослых пациентов рекомендуется начинать лечение с приема низких доз препарата с последующим постепенным титрованием до эффективной дозы.
Капсулы предназначены для пациентов, испытывающих трудности с проглатыванием таблеток (например, детей и пожилых пациентов).
Капсулы Топамакс® следует осторожно открыть, смешать содержимое капсул с небольшим количеством (около 1 чайной ложки) какой-либо мягкой пищи. Эту смесь следует немедленно проглотить, не разжевывая. Не следует хранить лекарство, смешанное с пищей, до следующего приема.
Капсулы Топамакс® можно проглатывать целиком.
Применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами у взрослых пациентов
Минимальная эффективная доза составляет 200 мг в день. Обычно суммарная суточная доза составляет от 200 мг до 400 мг и принимается в два приема. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной – 1600 мг. Рекомендуется начать лечение с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Подбор дозы начинают с 25- 50 мг, принимая их на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 25-50 мг и принимать ее в два приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки. Для достижения оптимального эффекта лечения Топамаксом не обязательно контролировать его концентрацию в плазме.
Данные рекомендации по дозировке применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей, при отсутствии у них заболевания почек (см. раздел \\\\\\\\\\\\\\\"Особые указания\\\\\\\\\\\\\\\").
Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 2 лет
Рекомендуемая суммарная дневная доза Топамакса в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в два приема. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в день), принимая их на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 1 – 3 мг/кг и принимать ее в два приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.
Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.
Монотерапия: общие положения
При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту припадков. В тех случаях,
когда нет необходимости резко отменять сопутствующий противосудорожный препарат по соображениям безопасности, рекомендуется снижать их дозы постепенно, уменьшая дозу сопутствующего противоэпилептического препарата на одну треть каждые 2 недели.
При отмене препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу Топамакса можно снизить.
Монотерапия: взрослые
В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг Топамакса перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.
Начальная доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100 мг в сутки, а максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг в сутки. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеванием почек.
Монотерапия: дети
Детям в возрасте старше 2 лет в первую неделю лечения следует давать топирамат в дозе 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорости ее повышения должны определяться клиническим результатом.
Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 2 лет составляет 3-6 мг/кг в сутки. Детям с недавно диагностированными парциальными припадками можно назначать до 500 мг в сутки.
Мигрень
Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, принимаемая в 2 приема. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг Топамакса перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделю на 25 мг в сутки. Если пациент не переносит такого режима повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.
У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг в сутки.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из компонентов данного препарата, детский возраст до 2-х лет.
Применение при беременности и лактации
Исследований, в которых Топамакс® использовался бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Тем не менее, Топамакс® следует применять во время беременности в том случае, если его положительный эффект для матери перевешивает потенциальный риск для плода. Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин. Поскольку многие лекарственные препараты экскретируются с молоком, необходимо решить, прекращать ли грудное вскармливание или же прекратить прием препарата, учитывая степень его важности для матери.
Побочные эфекты
Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000).
Инфекции: очень редко: назофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто: анемия;
нечасто: лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, у детей – эозинофилия;
очень редко: нейтропения.
Нарушения со стороны центральной нервной системы:
очень часто: сонливость, головокружение, парестезии, у детей – апатичность, нарушение внимания;
часто: нарушение координации, нистагм, вялость, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, тремор, амнезия, неправильная походка, гипоэстезия, извращение вкусовых ощущений, нарушение мышления, нарушение речи, дизартрия, когнитивные расстройства, апатичность, психическая ущербность, психомоторные нарушения, седативное действие;
нечасто: утрата вкусовой чувствительности, акинезия, потеря обоняния, афазия, ощущение жжения, мозжечковый синдром, нарушение циркадного ритма сна, неуклюжесть, постуральное головокружение, усиленное слюноотделение, расстройство чувствительности, дисграфия, дискинезия, дисфазия, мурашки по телу, гиперестезия, гипогевзия, гипокинезия, гипосмия, периферическая нейропатия, паросмия, предобморочные состояния, повторяющаяся речь, нарушение осязания, ступор, обмороки, отсутствие реакций на стимулы, у детей психомоторная гиперактивность.
Психические нарушения:
часто: замедленное мышление, выраженные нарушения речи, спутанность сознания, депрессия, бессонница, агрессивные реакции, возбуждение, раздражительность, дизориентация, эмоциональная лабильность, эректильная дисфункция, у детей – изменение поведения, необучаемость.
нечасто: аноргазмия, сексуальная дисфункция, апатия, крики, нарушение полового возбуждения, дисфемия, повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, приподнятое и эйфорическое настроение, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальные состояния, уменьшение либидо, мании, состояние паники, параноидальные состояния, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, беспокойность, нарушения сна, суицидальные идеи или попытки, плаксивость;
очень редко: чувство отчаяния.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы:
очень часто: уменьшение аппетита, анорексия;
часто: тошнота, диарея;
нечасто: боль в животе, запоры, дискомфорт в желудке, диспепсические явления, сухость во рту, нарушение чувствительности в ротовой полости, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, тяжесть в желудке, неприятный запах изо рта, дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм, глоссодиния, боли в ротовой полости, гиперсекреция слюнных желез, жажда, у детей – рвота.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
часто: миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечные боли в области грудной клетки, артралгия;
нечасто: боли в боку, утомление, слабость, скованность мышц;
очень редко: припухлость суставов, дискомфорт в конечностях.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
нечасто: брадикардия, учащенное сердцебиение, приливы крови, ортостатическая гипотензия, виброболезнь.
Общие нарушения:
очень часто: усталость, раздражительность, уменьшение массы тела;
часто: астения, беспокойство, у детей – повышенная температура,
нечасто: отек лица, аллергические реакции, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, метаболический ацидоз, полидипсия, похолодание конечностей;
очень редко: генерализованный отек, гриппоподобные заболевания, аллергический отек, конъюнктивальный отек, увеличение массы тела.
Офтальмологические нарушения:
часто: диплопия, нарушение зрения, сухость глаз;
нечасто: нарушение аккомодации, амблиопия, блефароспазм, преходящая слепота, односторонняя слепота, повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота, фотопсия, пресбиопия, мерцательная скотома, скотома, уменьшение остроты зрения;
очень редко: неприятные ощущения в глазах, закрытоугольная глаукома, нарушение глазных движений, отек век, миопия.
Нарушения со стороны уха и лабиринта:
часто: боли в ушах, звон в ушах, у детей вертиго;
нечасто: глухота, нейросенсорная глухота, односторонняя глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы:
часто: затрудненное дыхание, носовое кровотечение;
нечасто: хрипота, одышка при физической нагрузке, заложенность носа, гиперсекреция в околоносовых пазухах, у детей – ринорея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто: сыпь, алопеция, зуд, уменьшение чувствительности лица;
нечасто: отсутствие потоотделения, аллергический дерматит, покраснение кожи, нарушение пигментации кожи, высыпания, отек лица, неприятный запах кожи, крапивница;
очень редко: полиморфная эритема, окологлазничный отек, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто: нефролитиаз, дизурия, поллакиурия;
нечасто: мочекаменная болезнь, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в почках;
очень редко: почечноканальцевый ацидоз.
Изменение лабораторных показателей:
нечасто: уменьшение содержания бикарбонатов в крови, обнаружение кристаллов в моче, уменьшение количества лейкоцитов в крови.
Взаимодействие
Влияние Топамакса на концентрации других противоэпилептичесних препаратов (ПЭП)
Одновременный приём Топамакса с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление Топамакса к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (CYP2Cmeph). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.
В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сутки. В процессе и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг в сутки) равновесная концентрация топирамата не изменялась.
Воздействие других противоэпилептических препаратов на концентрацию Топамакса
Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации Топамакса в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения Топамаксом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации Топамакса в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы Топамакса.
Передозировка
Признаки и симптомы передозировки Топамакса: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат.
Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел «Особые указания»).
Лечение
При острой передозировке Топамакса, если незадолго перед этим больной принимал пищу, необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.
Условия хранения
Хранить в сухом месте при температуре не выше 25 С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
