ЦЕЛЕБРЕКС (Целекоксиб) / CELEBREX (Celecoxib)

Фармакологические свойства
механизм действия целекоксиба заключается в угнетении синтеза простагландинов, главным образом путем угнетения ЦОГ-2. В терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не оказывает ингибирующего действия на ЦОГ-1. ЦОГ-2 активируется в ответ на выделение медиаторов воспалительного процесса. Повышение активности фермента приводит к синтезу и накоплению простаноидов воспалительного процесса, прежде всего простагландина Е2, которые вызывают воспаление, отек и боль. Целекоксиб обладает противовоспалительной, анальгезирующей и антипиретической активностью, блокируя продукцию воспалительных простаноидов путем угнетения ЦОГ-2. В исследованиях на животных целекоксиб снижал заболеваемость и количество опухолей толстого кишечника.В исследованиях in vivo и ex vivo установлено, что целекоксиб обладает очень низким сродством к конститутивно выраженной ЦОГ-1. Благодаря этому целекоксиб в терапевтических дозах не влияет на синтез простаноидов, который происходит при активации ЦОГ-1 и, соответственно, на физиологические ЦОГ-1-зависимые процессы в тканях, прежде всего в желудке, кишечнике и тромбоцитах.Остеоартрит и ревматоидный артрит. Целекоксиб способен уменьшать выраженность боли в суставах, их скованность и отечность, а также улучшать функциональную способность суставов у больных остеоартритом и ревматоидным артритом. Целекоксиб в дозе 100 или 200 мг 2 раза в сутки у больных остеоартритом существенно уменьшал выраженность боли уже через 24–48 ч после приема первой дозы. Эффективность препарата в дозе 200 мг/сут не зависела от применения ее в один или два приема.Обезболивание, в том числе при первичной дисменорее. Целебрекс эффективно уменьшал выраженность боли (от умеренно выраженной до интенсивной) после челюстно-лицевых и ортопедических оперативных вмешательств и при первичной дисменорее. Уменьшение выраженности боли происходит уже через 1 ч после применения препарата.Анкилозирующий спондилит. При применении в дозе 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 400 мг 1 раз в сутки целекоксиб существенно снижал интенсивность боли, активность патологического процесса и улучшал функциональную способность у больных с анкилозирующим спондилитом при лечении на протяжении 6–12 нед. В целом эффективность суточной дозы 200 или 400 мг была почти одинаковой, однако положительный эффект от дозы 400 мг/сут отмечали у большего количества больных.Семейный аденоматозный полипоз. При применении целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки как дополнительного мероприятия (в сочетании с эндоскопическим наблюдением и хирургическим лечением) у больных семейным аденоматозным полипозом значительно уменьшались количество полипов (в двенадцатиперстной и толстой кишке) и их размер. Применение целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки было эффективным и хорошо переносилось.Количество побочных эффектов у больных семейным аденоматозным полипозом была такой же, как и у больных артритом.Эндоскопические исследования. Зависимости между частотой гастродуоденальных язв и дозой целекоксиба не выявлено. Частота развития гастродуоденальных язв и их осложнений (желудочно-кишечных кровотечений, перфораций или стенозов) у больных, которые применяли целекоксиб, была статистически меньшей по сравнению с больными, применявшими такие НПВП, как кислота ацетилсалициловая, напроксен, диклофенак или ибупрофен.Влияние на функцию тромбоцитов. У здоровых добровольцев целекоксиб в терапевтических дозах и в дозе 600 мг 2 раза в сутки (доза, которая втрое превышает терапевтическую) не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения.Влияние на сердечно-сосудистую систему. Безопасность влияния на сердечно-сосудистую систему была изучена при применении целекоксиба у пациентов со спорадическим аденоматозным полипозом в исследованиях по предупреждению возникновения спорадической колоректальной аденомы (СКА) и спорадичного колоректального аденоматозного полипоза (СКАП). В исследовании по предупреждению СКА, которое длилось более 3 лет, установлено, что применение целекоксиба дозозависимо повышало риск кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта по сравнению с плацебо. В исследовании по предупреждению СКАП не были зафиксированы статистически значимые различия по этим показателям.При сравнении частоты развития кардиологических осложнений в группе больных, применявших целекоксиб, и в группе пациентов, применявших другие неселективные НПВП, было выявлено, что при длительном приеме целекоксиба частота случаев нефатального инфаркта миокарда имеет тенденцию к повышению, общие показатели кардиологической смертности были подобны, а частота случаев нефатального инсульта была достоверно более низкой по сравнению с аналогичными показателями при применении других неселективных НПВП. При сравнении и с плацебо, и с другими НПВП одновременный прием ацетилсалициловой кислоты не влиял на эти показатели.Фармакокинетика. Абсорбция. Целекоксиб хорошо всасывается при приеме натощак; концентрация его в плазме крови достигает максимального уровня приблизительно через 2–3 ч. Биодоступность при приеме внутрь в форме капсул составляет 99% по сравнению с биодоступностью суспензии (оптимальная форма для приема внутрь). При приеме натощак Сmax в плазме крови (Cmax) и значение AUC пропорциональны дозе при применении в дозе до 200 мг 2 раза в сутки; при применении препарата в высоких дозах повышение этих показателей меньше, чем пропорциональное.Распределение. Связывание с белками плазмы крови не зависит от концентрации и составляет около 97% при терапевтической концентрации. В крови препарат практически не связывается с эритроцитами.Зависимость от еды. Прием пищи (особенно с высоким содержанием жиров) задерживает всасывание целекоксиба, приводит к увеличению Сmax приблизительно на 4 ч и повышает биодоступность приблизительно на 20%.Метаболизм. Целекоксиб метаболизируется главным образом с участием цитохрома Р450 2C9. Три его метаболита, которые содержатся в плазме крови человека (первичный спирт, производная карбоновой кислоты, конъюгат глюкуронида) являются неактивными относительно ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность цитохрома Р450 2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, который приводит к снижению активности этого фермента, например гомозиготный полиморфизм фермента CYP 2C9.Применение целекоксиба у пациентов с известной или ожидаемой сниженной активностью CYP 2C9 (базирующийся на предыдущем опыте применения других субстратов CYP 2C9) следует проводит осторожно (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Применение нужно начинать с наиболее низкой рекомендованной дозы.Выделение. Экскреция целекоксиба происходит в основном в печени. В неизмененном состоянии с мочой выделяется менее 1% принятой дозы. При повторном применении T1/2 составляет 8–12 ч, а клиренс — около 500 мл/мин. При повторном приеме равновесная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 5 дней. Индивидуальная вариабельность параметров фармакокинетики (AUC, Сmax, T1/2) составляет около 30%. В равновесном состоянии объем распределения у взрослых здоровых лиц составляет приблизительно 500 л/70 кг, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях. Доклинические исследования свидетельствуют о том, что препарат проникает через ГЭБ.Специальные популяции Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте старше 65 лет средние значения Сmax и AUC увеличиваются в 1,5–2 раза. Этот эффект зависит главным образом от массы тела, а не от возраста пациента. Уровень целекоксиба был выше у пациентов с меньшей массой тела, поэтому он может быть повышен у лиц пожилого возраста, у которых средняя масса тела в целом ниже, чем у молодых людей. У женщин пожилого возраста отмечают тенденцию к более высокой концентрации препарата в плазме крови по сравнению с мужчинами того же возраста. Какой-либо коррекции дозы при этом обычно не требуется. Однако людям пожилого возраста с небольшой массой тела (менее 50 кг) рекомендуется начинать лечение с назначения препарата в минимальной терапевтической дозе.Раса. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют о том, что AUC целекоксиба у лиц негроидной расы приблизительно на 40% больше, чем у европеоидной. Причина и клиническое значение этого факта не установлены, поэтому лицам негроидной расы рекомендуется начинать лечение с назначения в минимальной терапевтической дозе.Нарушение фунций печени. Концентрация целекоксиба у больных с легкими нарушениями функции печени (функциональный класс А по шкале Чайлд-Пью) существенно не отличается от таковой у пациентов контрольной группы, подобранных по возрасту и полу. У больных с умеренно выраженными нарушениями функции печени (функциональный класс В по шкале Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме крови была приблизительно вдвое выше, чем в контрольной группе.Обычную суточную дозу целекоксиба у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени следует снизить приблизительно на 50%.Нарушения функции почек. У добровольцев пожилого возраста с возрастным снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (средняя СКФ >65 мл/мин/1,73 м2) и у больных со стабильной хронической почечной недостаточностью (СКФ 35–60 мл/мин/1,73 м2) фармакокинетика целекоксиба была подобна таковой у пациентов с неизмененной функцией почек. Существенной взаимосвязи между уровнем креатинина в сыворотке крови (или клиренсом креатинина) и клиренсом целекоксиба не выявлено. Наличие тяжелой почечной недостаточности не должно влиять на клиренс целекоксиба, так как основным путем его элиминации является метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов.Воздействие на почки. На современном этапе значение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в физиологии почек изучено недостаточно. Целекоксиб снижает экскрецию ПГЕ2 и 6-кето-ПГЕ1

Показания
симптоматическая терапия остеоартрита и ревматоидного артрита; лечение проявлений и симптомов анкилозирующего спондилита; острой боли; первичной дисменореи; в качестве дополнительной терапии с целью уменьшения количества и величины аденоматозных колоректальных полипов, способных вызвать развитие колоректального рака у больных семейным аденоматозным полипозом.

Применение
Капсулы Целебрекс в дозе до 200 мг 2 раза в сутки можно применять независимо от приема пищи.Поскольку риск развития кардиологической патологии при применении Целебрекса зависит от дозы и продолжительности лечения, следует применять по возможности более короткие курсы терапии и минимальные эффективные дозы.Симптоматическое лечение при остеоартрите Рекомендованная суточная доза составляет 200 мг в один или два приема. Применение Целебрекса в дозе до 400 мг 2 раза в сутки не сопровождалось повышенным риском побочных эффектов.Симптоматическое лечение при ревматоидном артрите Рекомендованная доза Целебрекса составляет 100–200 мг 2 раза в сутки. Применение Целебрекса в дозе до 400 мг 2 раза в сутки не сопровождалось повышенным риском побочных эффектов.Анкилозирующий спондилит Рекомендуемая доза Целебрекса составляет 200 мг 1 раз в сутки или 100 мг 2 раза в сутки. У некоторых больных эффективная суточная доза составляет 400 мг.Купирование острой боли Рекомендованная начальная доза в первый день составляет 400 мг; при необходимости дополнительно можно назначить еще 200 мг. В последующие дни, в случае необходимости, рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки.Первичная дисменорея Рекомендованная начальная доза в первый день составляет 400 мг; при необходимости дополнительно можно назначить еще 200 мг. В последующие дни, при необходимости, рекомендуется назначать в дозе 200 мг 2 раза в сутки.Семейный аденоматозный полипоз На протяжении лечения Целебрексом необходимо продолжать стандартную терапию полипоза. С целью уменьшения количества колоректальных полипов у больных семейным аденоматозным полипозом рекомендуется применять препарат в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Эту дозу следует принимать вместе с пищей для улучшения абсорбции препарата.Пациенты пожилого возраста Коррекции дозы обычно не требуется, однако у людей пожилого возраста с массой тела <50 кг лечение следует начинать с назначения в минимальной рекомендуемой дозе.Нарушение функции печени У больных с легкими нарушениями функции печени (функциональный класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не нужна. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (функциональный класс В по шкале Чайлд-Пью) лечение больных артритом или с острой болью следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы.Суточная доза Целебрекса для применения у больных семейным аденоматозным полипозом с сопутствующим умеренно выраженным нарушением функции печени (функциональный класс В по шкале Чайлд-Пью) должна быть снижена на 50%.Клинический опыт применения препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (функциональный класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.Нарушение функции почек У больных с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Клинический опыт применения препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует.Пациенты со сниженным метаболизмом CYP 2C9. Целекоксиб нужно осторожно применять у пациентов с известным или ожидаемым снижением активности CYP 2C9, о чем свидетельствует предыдущий опыт применения других субстратов CYP 2C9. У таких пациентов в начале терапии следует применять половину минимальной рекомендованной дозы.

Противопоказания
повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, а также к сульфаниламидам.Больные с наличием в анамнезе БА, крапивницы или аллергических реакций после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, в том числе других специфических ингибиторов ЦОГ-2;устранение боли в период после проведения операции аортокоронарного шунтирования.

Побочные эфекты
в контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 12 нед при назначении целекоксиба в дозе 100–800 мг с частотой более 0,01% и чаще, чем при применении плацебо, отмечали следующие побочные эффекты:Часто (

Особые указания
Влияние на сердечно-сосудистую систему. Прием Целебрекса повышает риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений (инфаркта миокарда и инсульта), которые могут приводить к летальному исходу. Все НПВП могут вызывать подобные осложнения, причем риск повышается с увеличением продолжительности лечения и при наличии сопутствующей кардиологической патологии. С целью минимизации потенциального риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме Целебрекса следует применять по возможности короткие курсы терапии и минимальные эффективные дозы. Врачи и больные должны быть осторожными относительно возможности развития таких осложнений, даже при отсутствии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Пациентов следует проинформировать относительно проявлений и симптомов серьезных кардиологических осложнений и необходимых действий в этом случае. При операции аортокоронарного шунтирования в первые 10–14 дней после операции повышается риск развития инфаркта миокарда и инсульта при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2.Целебрекс не является альтернативой ацетилсалициловой кислоте в профилактике тромбоэмболий, так как не оказывает влияния на функцию тромбоцитов. Поскольку Целебрекс не угнетает агрегацию тромбоцитов, антиагрегатную терапию (в том числе прием ацетилсалициловой кислоты) при его назначении не следует прекращать.Влияние на ЖКТ. При применении Целебрекса могут возникать язва желудка и двенадцатиперстной кишки и ее перфорация, желудочно-кишечные кровотечения. Риск развития подобных осложнений выше у больных пожилого возраста, пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, у применяющих ацетилсалициловую кислоту, пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта, в том числе в анамнезе (пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения, воспалительные процессы). Чаще всего фатальные проявления со стороны ЖКТ отмечали у пожилых или ослабленных больных.Гипертензия. Целекоксиб, равно как и другие НПВП, может привести к возникновению АГ впервые или ухудшить течение существующей, что повышает риск кардиоваскулярных осложнений; препарат необходимо с осторожностью применять у пациентов с АГ. В начале и на протяжении всего курса терапии целекоксибом следует проводить тщательный мониторинг АД.Задержка жидкости и отеки. Как и при применении других препаратов, способных угнетать синтез простагландинов, у больных, принимающих Целебрекс, могут отмечать задержку жидкости в организме и периферические отеки. В связи с этим Целебрекс следует применять с осторожностью у больных с сердечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут привести к задержке жидкости или ухудшиться вследствие такой задержки. Следует контролировать состояние пациентов с сердечной недостаточностью или АГ.Влияние на почки. Целекоксиб, как и другие НПВП, может оказывать токсическое влияние на почки. Пациенты с нарушенной функцией почек, поражением сердца, дисфункцией печени, больные пожилого возраста принадлежат к группе повышенного риска относительно почечной токсичности. Такие пациенты во время лечения целекоксибом должны находиться под постоянным наблюдением врача.При наличии заболеваний почек во время приема целекоксиба следует постоянно контролировать показатели функции почек. Особой осторожности требуют больные с дегидратацией. Целекоксиб желательно назначать лишь после регидратации.Влияние на печень. Применение препарата для лечения пациентов с тяжелыми поражениями печени (функциональный класс С по шкале Чайлд-Пью) не исследовали. Поэтому применение целекоксиба у больных с тяжелыми поражениями печени не рекомендуется. Целекоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с поражением печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и начинать лечение с минимальной рекомендованной дозы.У пациентов с симптомами печеночной дисфункции необходимо проводить регулярный контроль показателей функции печени для предупреждения ухудшения функции печени.Анафилактические реакции. У больных, у которых ранее не выявляли осложнений при приеме Целебрекса, возможны анафилактические реакции, что вцелом является характерным для всех НПВП.Снижая воспаление, целекоксиб может уменьшать выраженность некоторых симптомов, например лихорадки, что следует учитывать при диагностике инфекций.Тяжелые кожные реакции. Очень редко при применении Целебрекса отмечали тяжелые кожные реакции, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наиболее высокий риск развития этих реакций приходится на начальный этап лечения. Большинство таких случаев отмечали на протяжении первого месяца терапии. Целекоксиб необходимо отменить при первых проявлениях кожной сыпи, изменениях со стороны слизистых оболочек или других проявлениях гиперчувствительности.Семейный аденоматозный полипоз. Лечение целекоксибом не снижает риска развития рака ЖКТ и не устраняет необходимости проведения профилактической колэктомии и других методов хирургического лечения. Поэтому не следует изменять обычную лечебную тактику у пациентов с семейным аденоматозным полипозом в связи с одновременным применением целекоксиба. В частности, не следует снижать частоту эндоскопических обследований и не откладывать принятие решения о выполнении колэктомии или других методов хирургического лечения.Дети. Исследования применения Целебрекса у пациентов в возрасте младше 18 лет не проводили.Применение в период беременности. Клинические данные о применении Целебрекса у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных препарат оказывал токсическое воздействие на плод. Значение этих данных для человека не известно. Целебрекс, как и другие препараты, угнетающие синтез простагландинов, может угнетать сократительную активность матки и вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода, поэтому следует избегать применения препарата в III триместр беременности. Целебрекс в период беременности можно применять только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.Применение в период кормления грудью. Исследования на крысах показали, что целекоксиб проникает в грудное молоко, где его концентрация подобна концентрации в плазме крови. Целекоксиб в грудном молоке находится в низких концентрациях. Учитывая возможные нежелательные проявления у детей, которых вскармливают грудью, следует прекратить или кормлени грудью, или применение препарата, в зависимости от возможной пользы для матери.Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Влияние Целебрекса на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не исследовалась. Но, учитывая фармакологические свойства и особенности побочных эффектов препарата, не следует ожидать значительного влияния на такую способность.

Взаимодействие
метаболизм целекоксиба происходит, в основном, в печени под влиянием цитохрома Р450 CYP 2C9. Если известно или предполагается, что у больного низкая активность CYP 2C9 (что подтверждается предыдущим опытом применения других субстратов CYP 2C9), Целебрекс следует назначать осторожно, с учетом возможности значительного повышения уровня препарата в плазме крови вследствие снижения его метаболического клиренса.Исследования in vitro показывают, что целекоксиб является не субстратом CYP 2D6, а его ингибитором. Поэтому существует возможность взаимодействия in vivo Целебрекса с препаратами, которые метаболизируются с помощью CYP 2D6.Взаимодействие целекоксиба с варфарином и подобными препаратами. У больных, которые получают одновременную терапию варфарином или подобными препаратами, иногда могут отмечать случаи тяжелых и даже фатальных кровотечений. Учитывая, что при приеме целекоксиба отмечают увеличение протромбинового времени, после начала применения или при изменении дозы целекоксиба следует осуществлять мониторинг антикоагуляционной активности.Флуконазол и кетоназол. Одновременное назначение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводит к повышению концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такое повышение отмечают благодаря ингибированию флуконазолом метаболизма целекоксиба, опосредованного CYP 2С9. У больных, которые получают ингибитор CYP 2C9 флуконазол, лечение Целебрексом необходимо начинать с минимальной рекомендованной дозы. Кетоназол, ингибитор CYP 3A4, не влияет на метаболизм целекоксиба. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Целебрекса с другими ингибиторами CYP 2C9.Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II. Ингибиторы синтеза простагландинов могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II при одновременном применении. Однако клинические исследования с лизиноприлом не выявили значимого фармакодинамического взаимодействия в отношении влияния на уровень АД.Диуретики. В клинических исследованиях установлено, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретический эффект фуросемида или тиазидов путем ингибирования синтеза простагландинов.Пероральные контрацептивы. Не отмечено значительного влияния целекоксиба на фармакокинетику пероральных контрацептивов.Препараты лития. У здоровых добровольцев концентрация лития в плазме крови повышалась приблизительно на 17% при сочетанном применении с целекоксибом. При сочетанном назначении препаратов лития с целекоксибом следует проводить регулярный мониторинг.Ацетилсалициловая кислота. Целебрекс не влияет на свойство кислоты ацетилсалициловой в низких дозах угнетать агрегацию тромбоцитов. Учитывая отсутствие влияния на агрегацию тромбоцитов, Целебрекс нельзя считать альтернативой ацетилсалициловой кислоте в профилактике осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.НПВП. Целекоксиб нельзя применять одновременно с НПВП.Прочие. Не выявлено клинического взаимодействия целекоксиба и магний/алюминийсодержащих антацидов омепразола, метотрексата, глибенкламида (глибурида), фенитоина и тольбутамида.

Передозировка
клинические данные о передозировке ограничены. У добровольцев Целебрекс применяли в дозах до 1200 мг однократно и 2 раза в сутки, многократно без развития клинически значимых побочных эффектов. В случае возможной передозировки необходимо провести комплекс соответствующих мероприятий. Диализ вряд ли будет эффективным путем выведения препарата из-за высокого уровня связывания препарата с белками плазмы крови.

Условия хранения
при температуре не выше 25 °С.