Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи C17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.
Андрогенчувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например применение агонистов люлиберина, или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение препарата Зитига совместно с агонистами люлиберина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.
Абиратерона ацетат снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов люлиберина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация простатспецифичного антигена служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.
Анальгетический эффект. Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при использовании препарата Зитига, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших препарат Зитига, отмечалось прогрессирование болевого синдрома.
Риск развития костных осложнений. По сравнению с группой плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших препарат Зитига, отмечались случаи поражения костной ткани, к которым были отнесены патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное облучение кости, хирургическое лечение кости.
Фармакокинетика
Фармакокинетика абиратерона ацетата и абиратерона была изучена у здоровых добровольцев, больных с поздними стадиями метастатического рака предстательной железы и у неонкологических пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Абиратерона ацетат in vivo быстро превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.
Абсорбция. При пероральном применении препарата Зитига натощак Tmax в плазме крови составляет приблизительно 2 ч. Прием препарата Зитига с пищей, по сравнению с приемом препарата натощак, приводит к 10-кратному увеличению AUC и 17-кратному увеличению Cmax абиратерона, в зависимости от жирности принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие содержания и состава пищи, прием препарата Зитига с пищей обладает способностью оказывать разнообразное системное воздействие. Поэтому препарат Зитига нельзя принимать с пищей.
Распределение. Связывание с белками плазмы меченного 14C-абиратерона составляет 99,8%. Кажущийся Vd составляет приблизительно 5,63 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.
Метаболизм. При пероральном применении 14C-абиратерона ацетата в капсулах, абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который в свою очередь подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом в печени. Бóльшая часть циркулирующего 14C-абиратерона ацетата (приблизительно 92%) находилась в форме метаболита абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов, на каждый из двух основных метаболитов — абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат — приходилось по 43% общей радиоактивности.
Выведение. По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, средний T1/2 абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 ч. При пероральном приеме меченного 14C-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55 и 22% введенной дозы соответственно).
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика абиратерона ацетата изучалась у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) и здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона ацетата после однократного применения внутрь в дозе 1 г увеличивалось приблизительно на 11% у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и на 260% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Средний T1/2 абиратерона увеличивается приблизительно до 18 ч у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и приблизительно до 19 ч у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Для пациентов, имеющих легкую степень печеночной недостаточности, коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Зитига не рекомендуется назначать пациентам с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности. Пациентам, у которых в процессе терапии препаратом развилась гепатотоксичность, может потребоваться временная отмена препарата и коррекция дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона ацетата после приема внутрь в дозе 1 г у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, не увеличивалось. Следует с осторожностью назначать препарат Зитига пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига у таких пациентов отсутствуют.
Влияние на интервал QT. Установлено, что препарат Зитига не оказывает значимое влияние на интервал QT/QTc.
Показания
Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы у пациентов с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).
Применение
Внутрь, 1 раз в день за 1 ч до или через 2 ч после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Рекомендуемая суточная доза препарата Зитига составляет 1 г (4 табл. по 250 мг). Препарат Зитига применяется вместе с низкими дозами преднизона или преднизолона. Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг/сут.
Препарат Зитига нельзя принимать с пищей. В течение 1 ч после приема препарата не рекомендуется прием пищи.
До начала лечения препаратом Зитига, каждые 2 нед в течение первых 3 мес лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. АД, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы препарата Зитига, преднизона или преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени
Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности АЛТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени.
Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (2 табл.) 1 раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться как минимум каждые 2 нед в течение 3 мес, а затем — ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме в дозе 500 мг, терапию препаратом Зитига следует прекратить.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ превышает ВГН в 20 раз), препарат Зитига следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Противопоказания
гиперчувствительность к активному компоненту или любому вспомогательному веществу препарата;
детский возраст до 18 лет;
тяжелое нарушение функции печени.
C осторожностью: дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; пациенты, больные раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени (клинические данные о применении препарата Зитига у таких пациентов отсутствуют); лечение больных, состояние которых может ухудшаться при повышении АД или развитии гипокалиемии (например больные с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией, фракцией выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA).
Побочные эфекты
Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении препаратом Зитига являются периферические отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия и инфекции мочевыводящих путей.
Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Инфекционные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность функции надпочечников.
Результаты лабораторных исследований: очень часто — гипокалиемия; часто — гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ.
Со стороны ССС: очень часто — артериальная гипертензия; часто — сердечная недостаточность, в т.ч. острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.
Общие нарушения: очень часто — периферические отеки.
Описание отдельных нежелательных реакций
Со стороны ССС. Из клинического исследования III фазы исключались пациенты, страдавшие неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, в частности инфарктом миокарда или артериальными тромбоэмболиями в течение последних 6 мес, тяжелой или нестабильной стенокардией, хронической сердечной недостаточностью классов III или IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации либо демонстрирующие снижение фракции выброса левого желудочка <50%. Все включенные пациенты, получавшие как активную терапию, так и плацебо, параллельно получали средства, снижающие концентрацию андрогенов в организме, преимущественно агонисты ГнРГ, использование которых ассоциируется с развитием сахарного диабета, инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения и внезапной коронарной смертью. Нежелательные реакции со стороны ССС в рамках исследования III фазы имели место у 11% пациентов, получавших препарат Зитига, и у 7% пациентов, получавших плацебо.
Гепатотоксичность. У пациентов, получавших препарат Зитига, регистрировались случаи гепатотоксичности, соответствовавшей повышению активности АЛТ, АСТ и общего билирубина. В рамках всех клинических исследований повышение значений функциональных проб печени (повышение активности АЛТ или АСТ >5 раз относительно ВГН или концентрации билирубина >1,5 раз относительно ВГН) отмечалось приблизительно у 2% пациентов, получавших препарат Зитига, обычно в течение первых 3 мес после начала лечения.
В клинических исследованиях риск развития гепатотоксичности искусственно снижался путем исключения пациентов с активным или симптоматическим гепатитом или имевших исходные значения активности АЛТ и АСТ в ≥2,5 раза выше ВГН (при отсутствии метастатического поражения печени) и в >5 раз выше ВГН (при их наличии). При повышении значений функциональных проб печени у пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, производилась интенсивная коррекция данных нежелательных явлений путем временного прекращения терапии и возобновления ее только после регресса значений параметров до исходного значения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности АЛТ или АСТ в >20 раз относительно ВГН, лечение не возобновляли. Поэтому безопасность возобновления терапии у этих пациентов неизвестна. Механизм развития гепатотоксичности в настоящее время неясен.
Особые указания
Прием препарата Зитига одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность препарата Зитига, принятого с пищей, не установлена. Препарат Зитига нельзя принимать с пищей.
Повышение АД, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие избытка минералокортикоидов
Препарат Зитига следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50% или сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA не установлена. Перед началом применения препарата Зитига следует устранить гипокалиемию и артериальную гипертензию.
У больных, получающих препарат Зитига, может наблюдаться повышение АД, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие повышения концентрации минералокортикоидов в крови из-за ингибирования CYP17. Введение ГКС одновременно с препаратом Зитига ослабляет стимулирующее действие АКТГ, что приводит к снижению частоты и тяжести этих неблагоприятных явлений.
Следует проявлять осторожность при лечении больных, состояние которых может ухудшаться при повышении АД или развитии гипокалиемии, например больных с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией. АД, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум 1 раз в месяц.
Гепатотоксичность
В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности печеночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы препарата. Активность сывороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения препарата Зитига, каждые 2 нед в первые 3 мес лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз, в частности АЛТ. При повышении активности АЛТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН применение препарата Зитига следует немедленно прекратить и тщательно контролировать функцию печени.
Препарат Зитига можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям и только при лечении более низкими дозами.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ превышает ВГН в 20 раз), препарат Зитига следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Женщины детородного возраста
Препарат Зитига не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что прием ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток.
Контрацепция у мужчин и женщин
Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.
Способность к зачатию
Исследования токсичности абиратерона ацетата для репродуктивной системы не проводились, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет.
Беременность и лактация
Препарат Зитига не применяется у женщин. Данных о применении препарата Зитига у беременных женщин нет. Препарат Зитига противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком.
Отмена ГКС и купирование стрессовых ситуаций
При отмене преднизона или преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата Зитига продолжается после отмены ГКС, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизон или преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза ГКС перед, во время и после стрессовой ситуации.
Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Зитига
Данный лекарственный препарат содержит 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (4 табл.), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.
Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Препарат Зитига не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.
Взаимодействие
В исследовании по оценке влияния абиратерона ацетата, принимаемого совместно с преднизоном, на однократную дозу декстрометорфана (субстрата CYP2D6), AUC декстрометорфана увеличилась приблизительно на 200%. AUC24 дектрофана, активного метаболита декстрометорфана, увеличилась приблизительно на 33%.
Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Зитига пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются через систему CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся через CYP2D6, в т.ч. метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол.
На основании данных in vitro абиратерон является субстратом изофермента CYP3A4. Следует проявлять осторожность при одновременном приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторами (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C. (в оригинальной упаковке).
Хранить в недоступном для детей месте.
