Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Ламотриджин (INN- LAMOTRIGINUM) (6-(2,3-дихлорфенил-1,2,4-триазин-3,5-диамин) - противосудорожное средство. Ламотриджин вызывает блокаду потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и блокирует избыточное высвобождение глутамата (аминокислоты, которая играет значительную роль в развитии эпилептического приступа).
После приема внутрь препарат быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 ч после перорального приема. Ламотриджин подвергается интенсивному метаболизму; основным метаболитом является N-глюкуронид. В среднем период полувыведения у взрослых составляет 29 ч. Ламиктал имеет линейный фармакокинетический профиль, выводится в основном в виде метаболита и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. Период полувыведения у детей меньше, чем у взрослых.
Показания
Эпилепсия. Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет: в качестве монотерапии или дополнительной терапии при парциальных и генерализованных припадках, включая тонико-клонические судороги и припадки, ассоциированные с синдромом Леннокса - Гасто;
Дети в возрасте от 2 до 12 лет: в качестве дополнительной терапии эпилепсии, в частности при парциальных и генерализованных припадках, включая тонико-клонические судороги и припадки, ассоциированные с синдромом Леннокса - Гасто.
Препарат не рекомендуют применять в качестве монотерапии у детей с впервые установленным диагнозом; лечение начинают с дополнительной терапии и после достижения клинического эффекта (обеспечение контроля судорожных припадков) дополнительные противосудорожные средства, применявшиеся одновременно с Ламикталом, следует отменить и пациента перевести на монотерапию Ламикталом.
Биполярные расстройства (взрослые в возрасте 18 лет и старше). Применение Ламиктала показано для предупреждения эпизодов эмоциональных нарушений (депрессии, мании, гипомании, смешанных состояний) у больных с биполярными нарушениями.
Применение
эпилепсия.
Монотерапия:
Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет (табл. 1).
Начальная доза Ламиктала составляет 25 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, затем назначают в дозе 50 мг/сут на протяжении следующих 2 нед, в дальнейшем дозу повышают на 50-100 мг каждые 1-2 нед до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема. Некоторым пациентам может понадобиться повышение дозы до 500 мг в сутки.
Дети в возрасте от 2 до 12 лет (табл. 2).
Начальная доза Ламиктала для лечения типичных малых эпилептических припадков составляет 0,3 мг/кг массы тела/сут в 1 или 2 приема в сутки в течение 2 нед, затем принимают 0,6 мг/кг массы тела/сут в 1 или 2 приема в сутки в течение последующих 2 нед. В дальнейшем дозу повышают на 0,6 мг/кг каждые 1-2 нед до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза равна 1-15 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Для некоторых пациентов - более высокая доза. В связи с риском развития сыпи не следует превышать начальную дозу и ускорять темп ее повышения.
При комбинированной терапии
Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет (см. табл. 1). Для пациентов, принимающих вальпроат (в том числе в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами), начальная доза Ламиктала составляет 25 мг через день на протяжении 2 нед и 25 мг ежедневно на протяжении следующих 2 нед. После этого дозу повышают (максимально на 25-50 мг) каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема.
Больным, принимающим другие противоэпилептические препараты, являющиеся индукторами печеночных ферментов (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза Ламиктала составляет 50 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, затем - по 100 мг/сут в 2 приема на протяжении 2 нед. После этого дозу повышают (максимально на 100 мг) каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сут в 2 приема. У некоторых пациентов может понадобиться повышение дозы до 700 мг/сут.
Для пациентов, принимающих окскарбазепин без каких-либо индукторов или ингибиторов печеночных ферментов, начальная доза Ламиктала составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем - 50 мг 1 раз в сутки в течение последующих 2 нед. После этого дозу нужно повышать (максимально на 50-100 мг/сут) каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза - 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.
Таблица 1. Рекомендованная схема лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет
Режим лечения
1-я и 2-я неделя
3-я и 4-я неделя
Поддерживающая доза
Монотерапия
25 мг/сут
(1 прием)
50 мг/сут
(1 прием)
100-200 мг/сут
(в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы до 50-100 мг каждые 1-2 нед
Комбинированная терапия с вальпроатом натрия, несмотря на другие сопутствующие препараты
12,5 мг/сут
(прием по
25 мг через день)
25 мг/сут
(1 прием)
100-200 мг/сут
(в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 25-50 мг каждые 1-2 нед
Комбинированная терапия без вальпроата натрия
Эта схема лечения должна применяться:
- с фенитоином,
- с карбамазепином,
- с фенобарбиталом,
- с примидоном
или с другими индукторами печеночных ферментов
50 мг/сут
(1 прием)
100 мг/сут
( 2 приема)
200-400 мг/сут
(в 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 100 мг каждые
1-2 нед
Вместе с окскарбазепином без индукторов или ингибиторов печеночных ферментов.
25 мг/сут
(1 прием)
50 мг/сут
(1 прием)
100-200 мг/сут
(в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы до
50-100 мг каждые 1-2 нед
Пациентам, принимающим протиэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как и при приеме ламотриджина с вальпроатом.
В связи с риском развития сыпи не следует превышать начальную дозу и ускорять темп ее повышения.
Дети в возрасте от 2 до 12 лет (см. Таблицу 2).
Для детей, получающих вальпроат натрия в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза Ламиктала составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки в 1 прием на протяжении 2 нед, затем - 0,3 мг/кг в сутки за 1 прием на протяжении 2 нед. Далее дозу повышают (не более чем на 0,3 мг/кг каждые 1-2 нед) до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет 1-5 мг/кг в 1-2 приема (максимальная - 200 мг/сут).
Таблица 2. Рекомендованная схема лечения эпилепсии для детей в возрасте от 2 до 12 лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сут).
Режим лечения
1-я и 2-я неделя
3-я и 4-я неделя
Поддерживающая доза
Монотерапия типичных малых эпилептических припадков
0,3 мг/кг
(1-2 приема)
0,6 мг/кг
(1-2 приема)
1-10 мг/кг
(в 1 или 2 приема)
достигается постепенным повышением дозы по
0,6 мг/кг каждые 1-2 нед, максимум - 200 мг/сут
Комбинированная терапия с вальпроатом натрия, несмотря на другие сопутствующие препараты
0,15 мг/кг*
(1 прием)
0,3 мг/кг
(1 прием)
1-5 мг/кг
(в 1 или 2 приема)
достигается постепенным повышением дозы по
0,3 мг/кг каждые 1-2 нед,
максимум - 200 мг/сут
Комбинированная терапия без вальпроата натрия
Эта схема лечения должна применяться:
- с фенитоином,
- с карбамазепином,
- с фенобарбиталом,
- с примидоном.
или с другими индукторами печеночных ферментов
0,6 мг/кг
( 2 приема)
1,2 мг/кг
( 2 приема)
5-15 мг/кг
(в 2 приема)
достигается постепенным увеличением дозы по
1,2 мг/кг каждые 1-2 нед,
максимум - 400 мг/сут
Вместе с окскарбазепином без индукторов или ингибиторов печеночных ферментов.
0,3 мг/кг
(1-2 приема)
0,6 мг/кг
(1-2 приема)
1-10 мг/кг
(в 1-2 приема)
достигается постепенным увеличением дозы по
0,6 мг/кг каждые 1-2 недели,
максимум - 200 мг/сут
*В случае наличия регистрации таблеток Ламиктала в дозе 2 мг, при необходимости приема рассчитанной суточной дозы в 1-2 мг разрешается прием 2 мг Ламиктала через день на протяжении первых 2 нед. Если подсчитанная доза ниже 1 мг, принимать Ламиктал не рекомендуется.
*В случае наличия регистрации таблеток Ламиктала в дозе 5 мг, при необходимости приема рассчитанной дозы в 2,5-5 мг, разрешается прием 5 мг Ламиктала через день на протяжении первых 2 нед. Если подсчитанная доза ниже 2,5 мг, принимать Ламиктал не рекомендуется.
Для детей, получающих противоэпилептические препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия) начальная доза Ламиктала составляет 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема на протяжении 2 нед, затем - 1,2 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 2 нед. Далее дозу повышают (максимально на 1,2 мг/кг массы тела) каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза составляет 5-15 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема (максимально 400 мг/сут).
Для детей, принимающих окскарбазепин без любых других индукторов или ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, начальная доза Ламиктала составляет 0,3 мг/кг массы тела/сут в 1 или 2 приема на протяжении 2 нед, в дальнейшем - 0,6 мг/кг массы тела/сут в 1 или 2 приема на протяжении следующих 2 нед. После этого доза должна повышаться (максимально на 0,6 мг/кг) каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза равняется 1-10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза - 200 мг/сут.
Для правильного расчета поддерживающей дозы нужно контролировать массу тела ребенка.
Детям, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом. В связи с риском развития сыпи не следует превышать начальную дозу и ускорять темп ее повышения.
При отсутствии таблеток Ламиктала в дозе 2 мг правильно начать лечение детей с массой тела меньше 17 кг невозможно.
Дети в возрасте до 2 лет
Достаточная информация относительно применения Ламиктала для лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствует.
Общие рекомендации при лечении эпилепсии
При отмене лечения сопутствующими противоэпилептическими препаратами для достижения монотерапии Ламикталом или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов следует оценить возможное влияние на фармакокинетику ламотриджина.
Биполярные расстройства
Взрослые (18 лет и старше)
В связи с риском возникновения сыпи не должны превышаться начальная доза и темп повышения дозы.
Ламотриджин рекомендуется для лечения пациентов с биполярными расстройствами с риском развития депрессивного состояния. Для предотвращения рецидива депрессивного состояния следует придерживаться приведенного ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозы ламотриджина до достижения поддерживающей дозы на протяжении 6 нед (Таблица 3), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены с учетом клинической целесообразности (Таблица 4).
Таблица 3. Рекомендованная схема повышения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей суточной дозы
при лечении взрослых (18 лет и старше) с биполярными нарушениями
Режим лечения
1-2-я неделя
3-4-я неделя
5-я неделя
Поддерживающая дозая
( 6-я неделя)
а) Дополнительная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например с вальпроатом
12,5 мг
(25 мг через день)
25 мг
(1 раз в сутки)
50 мг
(1 раз в сутки или в 2 приема)
100 мг
(1 раз в сутки или в 2 приема)
(максимальная суточная доза 200 мг)
б) Дополнительная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат.
Эта схему лечения нужно применять:
- с фенитоином,
- с карбамазепином,
- с фенобарбиталом,
- с примидоном
или с другими индукторами печеночных ферментов
50 мг
(1 раз в сутки)
100 мг
( в 2 приема)
200 мг
( в 2 приема)
300 мг на 6-й неделе, повышая в случае необходимости до 400 мг/сут на 7-й неделе (в 2 приема)
в) Монотерапия ламотриджином
или дополнительная терапия у пациентов, принимающих литий, бупропион, оланзапин, окскарбазепин или другие препараты, в незначительной степени индуцирующие или ингибирующие печеночные ферменты
25 мг
(1 раз в сутки)
50 мг
(1 раз в сутки или в 2 приема)
100 мг
(1 раз в сутки или в 2 приема)
200 мг
( от 100 до 400 мг)
(1 раз в сутки или в 2 приема)
Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять схему повышения дозы, рекомендуемую для одновременного применения с вальпроатом.
а) дополнительная терапия препаратами-ингибиторами печеночных ферментов, например вальпроатом. Начальная доза для пациентов, принимающих в качестве сопутствующей терапии ингибитор глюкуронизации, например вальпроат, составляет 25 мг через день в течение 2 нед, затем - по 50 мг 1 раз в день следующие 2 нед. Дозу следует повысить до 50 мг/сут (в 1-2 приема) на 5-й неделе. Обычно для достижения оптимального ответа применяют препарат в дозе 100 мг/сут (в 1-2 приема). В зависимости от клинического состояния пациента, при необходимости доза препарата может быть повышена до максимальной - 200 мг/сут.
б) дополнительная терапия препаратами-индукторами печеночных ферментов у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Эта схема должна применяться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или с другими индукторами печеночных ферментов.
Начальная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем - по 100 мг в день (в 2 приема) следующие 2 нед. Дозу следует повысить до 200 мг/сут (в 2 приема) на 5-й неделе. Доза может быть повышена до 300 мг/сут на 6-й неделе, однако обычной дозой для достижения оптимального ответа является 400 мг/сут (в 2 приема), которая может быть назначена с 7-й недели.
в) монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия у пациентов, принимающих препараты лития карбонат, бупропион, оланзапин, окскарбазепин или другие препараты, в незначительной степени индуцирующие или ингибирующие печеночные ферменты.
Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем - по 50 мг в день (в 1 или 2 приема) следующие 2 нед. Дозу следует повысить до 100 мг/сут (в 2 приема) на 5-й неделе. Обычно для достижения оптимального ответа применяют препарат в дозе 200 мг/сут (в 1-2 приема), однако при проведении клинических испытаний препарат применяли в дозах от 100 до 400 мг.
После достижения необходимой поддерживающей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены соответственно приведенной ниже схеме (см. Таблицу 4).
Таблица 4. Поддерживающая доза при биполярных нарушениях с дальнейшим прекращением приема
сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств
Режим лечения
1-я неделя
2-я неделя
с 3-й недели*
а) с дальнейшим прекращением приема ингибиторов печеночных ферментов, например вальпроата
Удвоить поддерживающую дозу, не превышая 100 мг/нед, например, поддерживающая доза 100 мг/сут будет повышена в 1-ю неделю до 200 мг/сут
Поддерживать эту дозу 200 мг/сут (распределенную на 2 приема)
б) с дальнейшей отменой индукторов печеночных ферментов в зависимости от дозы.
Эта схема лечения должна применяться:
- с фенитоином
- с карбамазепином,
- с фенобарбиталом,
- с примидоном
или с другими индукторами печеночных ферментов
400 мг
300 мг
200 мг
300 мг
225 мг
150 мг
200 мг
150 мг
100 мг
в) с дальнейшим прекращением приема других психотропных или противоэпилептических средств пациентам, не принимающим препараты, в незначительной степени индуцирующие или ингибирующие печеночные ферменты (включая литий, бупропион, оланзапин, окскарбазепин)
Поддерживать дозу, полученную при повышении дозы
(200 мг/сут), распределенную на 2 приема (100-400 мг)
*Поддерживающая доза может быть изменена с учетом клинического эффекта. При необходимости доза может быть повышена до 400 мг/сут.
Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, необходимо применять режим терапии, рекомендуемый для сопутствующего применения вальпроата.
а) с дальнейшим прекращением приема ингибиторов печеночных ферментов, например вальпроата.
Необходимая поддерживающая доза ламотриджина должна быть удвоена и сохранена на этом уровне после прекращения приема вальпроата.
б) с дальнейшим прекращением приема индукторов печеночных ферментов в зависимости от дозы. Эта схема лечения должна применяться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или с другими индукторами печеночных ферментов.
Доза ламотриджина должна быть постепенно понижена на протяжении 3 нед после прекращения приема препаратов, индуцирующих глюкуронизацию.
с) с дальнейшим прекращением приема других психотропных или противоэпилептических средств, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином незначительное, например препаратов лития, бупропиона, оланзапина, окскарбазепина.
Должна сохраняться доза, достигнутая после ее повышения.
Изменение дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов.
Клинического опыта изменения дозирования ламотриджина при назначении других препаратов нет, но, базируясь на данных относительно взаимодействия лекарственных средств, может быть рекомендована нижеследующая схема (Таблица 5).
Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с невыясненным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, необходимо применять режим лечения, рекомендуемый для сопутствующего применения вальпроата.
Отмена приема ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами
По данным клинических испытаний, не отмечали повышение частоты или степени тяжести побочных эффектов после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекращать прием препарата можно сразу, без постепенного снижения дозы.
Дети и подростки (до 18 лет).
Ламотриджин не показан для применения у детей и подростков с биполярными расстройствами в возрасте младше 18 лет. Эффективность и безопасность применения ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами этой возрастной группы не изучались, поэтому рекомендаций относительно режима дозирования нет.
Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов:
женщины, принимающие гормональные контрацептивы:
а) начало лечения ламотриджином у пациентов, которые уже принимают гормональные контрацептивы.
Хотя пероральные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, нет необходимости корректировать дозу ламотриджина в случае приема только гормональных контрацептивов. Дозу повышают по рекомендованной схеме в случаях, если ламотриджин принимают совместно с ингибиторами печеночных ферментов (например с вальпроатом) или с индукторами печеночных ферментов (например с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, примидоном или рифампицином) или ламотриджин добавляют в схему лечения при отсутствии вальпроата, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, примидона или рифампицина.
б) начало курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы печеночных ферментов.
Поддерживающую дозу ламотриджина, вероятно, нужно будет повысить в два раза согласно индивидуальной реакции на проводимую терапию.
в) прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают препараты индукторы печеночных ферментов.
Поддерживающую дозу ламотриджина, вероятно, необходимо будет снизить до 50% согласно индивидуальной реакции на получаемую терапию.
Больные пожилого возраста (старше 65 лет)
В изменении дозы нет необходимости. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.
Печеночная недостаточность
Начальная доза, повышение дозы и поддерживающая доза должны быть снижены в целом на 50% у пациентов с умеренной (шкала Чайльд-Пью, степень В) и на 75% - с тяжелой (шкала Чайльд-Пью, степень С) печеночной недостаточностью. Повышение дозы и поддерживающая доза корректируются согласно клиническому эффекту.
Почечная недостаточность
При назначении препарата больным с почечной недостаточностью необходимо придерживаться осторожности. При лечении больных с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения; при лечении больных со значительной почечной недостаточностью нужно снижать поддерживающую дозу ламотриджина.
Повторное начало лечения
Если пациенту, прекратившему лечение, назначается повторное начало лечения, нужно четко установить необходимость повышения поддерживающей дозы, так как существует риск возникновения высыпаний в связи с высокой начальной дозой и превышением рекомендованной схемы повышения дозы ламотриджина. Чем больший интервал между временем приема предыдущей дозы, тем с большим вниманием необходимо проводить повышение дозы до достижения уровня поддерживающей дозы. Если интервал после прекращения приема ламотриджина превысил в пять раз время полувыведения, дозу ламотриджина повышают до уровня поддерживающей согласно существующей схеме.
Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего применения ламотриджина. В таком случае при решении вопроса относительно повторного назначения препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу и возможный риск.
Противопоказания
повышенная чувствительность к ламотриджину или какому-либо компоненту препарата.
Таблица 5. Изменение дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами
при дополнительном назначении других препаратов
Режим лечения
Поддерживающая доза ламотриджина (мг/сут)
1-я
неделя
2-я
нделя
с 3-й
недели
Дополнительное назначение ингибиторов печеночных ферментов, например вальпроата, в зависимости от дозы ламотриджина
200 мг
100 мг
Поддерживать эту дозу
( 100 мг/сут)
300 мг
150 мг
Поддерживать эту дозу
( 150 мг/сут)
400 мг
200 мг
Поддерживать эту дозу
( 200 мг/сут)
Дополнительное назначение индукторов печеночных ферментов больным, не принимающим вальпроат, и в зависимости от дозы ламотриджина.
Эту схему лечения нужно применять с:
- фенитоином,
- карбамазепином,
- фенобарбиталом,
- примидоном
или другими индукторами печеночных ферментов
200 мг
200 мг
300 мг
400 мг
150 мг
150 мг
225 мг
300 мг
100 мг
100 мг
150 мг
200 мг
Дополнительное назначение других психотропных или противоэпилептических препаратов, клинико-фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином незначительное, например препаратов лития, бупропиона, оланзапина, окскарбазепина.
Поддерживать дозу, установленную после режима повышения дозы
(200 мг/сут)
(100-400 мг)
Побочные эфекты
побочные эффекты можно подразделить на 2 группы - специфические для эпилепсии и для биполярных расстройств, однако для оценки общего профиля безопасности применения препарата следует брать во внимание обе. Для оценки частоты развития побочных эффектов применяют следующую классификацию: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Эпилепсия
Со стороны кожных покровов
При монотерапии Ламикталом: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса - Джонсона; очень редко - токсический эпидермальный некролиз. При проведении двойных слепых клинических исследований с комбинированной терапией Ламикталом кожную сыпь отмечали у 10% больных, принимавших ламотриджин, и у 5% больных, принимавших плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2% больных. Кожная сыпь имела макуло-папулезный характер, чаще возникала на протяжении 8 нед от начала лечения и исчезала после отмены ламотриджина. В редких случаях сообщалось о возникновении тяжелых и опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя большинство пациентов выздоравливало после отмены препарата, у некоторых оставались необратимые рубцы; в единичных случаях указанные синдромы приводили к летальному исходу. Общий риск возникновения кожной сыпи, видимо, связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы повышения доз при терапии ламотриджином, а также с сопутствующим применением вальпроата.
Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, проявляющегося различными системными симптомами.
Со стороны системы крови
Очень редко: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия и агранулоцитоз. Гематологические изменения могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности.
Со стороны иммунной системы
Очень редко: синдром гиперчувствительности, включающий такие проявления, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменения картины крови, нарушение функции печени, ДВС-синдром с развитием полиорганной недостаточности. Также сообщалось о сыпи как части синдрома гиперчувствительности, который сопровождался различными выше перечисленными системными симптомами. Следует отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут развиваться и при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов следует немедленно осмотреть пациента и отменить прием Ламиктала.
Психические нарушения
Часто: раздражительность; нечасто: агрессивность; очень редко: тик, галлюцинации и спутанность сознания.
Со стороны нервной системы
В период монотерапии по данным клинических испытаний: очень часто - головная боль; часто: сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто: атаксия. По другим клиническим данным: очень часто - головная боль, головокружение; часто - нистагм, тремор, атаксия, сонливость, бессонница; очень редко - тревожное возбуждение, потеря равновесия, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз, повышение частоты приступов. Описано, что применение ламотриджина может усиливать выраженность симптомов паркинсонизма у пациентов с этим заболеванием. Есть отдельные сообщения о развитии экстрапирамидных эффектов и хореоатетоза у больных с даной патологией.
Со стороны органов зрения
Очень часто - диплопия, ощущение \\\\\\\"сетки\\\\\\\" перед глазами; редко - конъюнктивит.
Со стороны ЖКТ
Во время монотерапии по данным клинических испытаний: часто - тошнота, рвота, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы
Очень редко: повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Нарушения функции печени обычно возникают в связи с реакциями гиперчувствительности, но описаны единичные случаи возникновения без признаков гиперчувствительности.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Очень редко: волчаночноподобные реакции.
Общие нарушения
Часто: утомляемость.
Биполярные расстройства
Кожные покровы: очень часто: кожная сыпь; редко: синдром Стивенса - Джонсона. По данным клинических испытаний (контролируемых и не контролируемых) у больных с биполярными расстройствами кожную сыпь отмечали у 14% пациентов, принимавших ламотриджин. В контролируемых испытаниях кожную сыпь отмечали у 9% больных, принимавших ламотриджин по сравнению с 8%, принимающих плацебо.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - тревожное возбуждение, сонливость, головокружение.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - артралгия.
Общие нарушения: часто - боль в спине.
Особые указания
Специальные предостережения.
Со стороны кожи. В течение первых 8 нед от начала лечения ламотриджином может возникать побочное действие со стороны кожи в виде кожной сыпи. В большинстве случаев она слабо выражена и исчезает самопроизвольно, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, которые требовали госпитализации и отмены Ламиктала. К ним относятся случаи, потенциально угрожающие жизни, - синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Частота развития тяжелых кожных реакций у взрослых пациентов с эпилепсией при терапии Ламикталом составляет около 1 на 500 случаев, приблизительно в половине этих случаев диагностировали синдром Стивенса - Джонсона (1 на 1000 случаев). Частота тяжелой кожной сыпи у пациентов с биполярными расстройствами по данным клинических исследований составляет 1:1000.
У детей риск возникновения тяжелых кожных реакций выше, чем у взрослых. По данным клинических исследований, частота случаев сыпи, требовавшей госпитализации, у детей составляет от 1/ 300 до 1/ 100 наблюдений. У детей первые признаки кожной сыпи могут быть по ошибке расценены как инфекция, поэтому следует исключить возможность развития побочного эффекта препарата у детей, у которых сыпь и лихорадка возникли в течение первых 8 нед терапии.
Общий риск возникновения кожной сыпи, видимо, связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы повышения доз при терапии ламотриджином, а также сопутствующим применением вальпроата.
При появлении кожной сыпи пациент должен быть немедленно обследован (как взрослый, так и ребенок) и если не установлены какие-либо иные причины появления сыпи, не связанные с приемом Ламиктала, препарат следует отменить. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджилом, если оно было прекращено в связи с появлением сыпи вследствие предшествующего лечения ламотриджином. В таком случае, решая вопрос о повторном назначении препарата, необходимо взвесить ожидаемую пользу от возможного риска.
Сообщалось, что появление кожной сыпи может быть составной частью синдрома гиперчувствительности, сопровождающегося различными системными проявлениями, такими как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменения картины крови и нарушение функции печени. Синдром может иметь различные степени тяжести и в единичных случаях сопровождаться развитием ДВС-синдрома с полиорганной недостаточностью. Следует отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка и лимфаденопатия) могут развиваться и при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов следует немедленно отменить прием Ламиктала.
Гормональные контрацептивы
Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина. По данным исследований, комбинация \\\\\\\"этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг\\\\\\\" повышает выведение ламотриджина приблизительно в 2 раза, что в свою очередь снижает уровень ламотриджина. Вероятно, необходимо будет повысить (путем проведения титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза) для получения максимального терапевтического эффекта. У женщин, не принимающих препараты-индукторы печеночных ферментов и уже принимающих гормональные контрацептивы (с недельными перерывами между курсами), могут отмечать временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотриджина повысить за день до или в течение недельного перерыва. Поэтому женщины, начинающие или заканчивающие прием пероральных контрацептивов, должны постоянно быть под наблюдением врача. Другие пероральные контрацептивы и гормонозависимые препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.
Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов. При изучении взаимодействия с участием 16 здоровых добровольцев было выявлено незначительное повышение выведения левоноргестреля и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применялся вместе с гормональными контрацептивами (комбинация \\\\\\\"этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг\\\\\\\"). Влияние этих изменений на процесс овуляции неизвестен. Не исключено, что у некоторых данное сочетание препратов приводит к снижению эффективности гормональных контрацептивов. Поэтому пациенты должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения.
Дигидрофолатредуктаза
Ламиктал является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном его применении возможно нарушение метаболизма фолатов. Однако при использовании Ламиктала в течение года каких-либо существенных изменений содержания гемоглобина, количества эритроцитов и концентрации фолатов в сыворотке и эритроцитах не выявлено; не отмечено также снижения концентрации фолатов в эритроцитах через 5 лет применения препарата.
Почечная недостаточность
При однократном приеме препарата пациентами с почечной недостаточностью в терминальной стадии концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не изменялась, однако, в связи с возможностью кумуляции глюкуронидного метаболита при назначении препарата пациентам с поражениями печени необходимо соблюдать осторожность.
Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин. Ламиктал нельзя назначать пациентам, которые уже получают какой-либо другой преапарт, содержащий ламотриджин.
Эпилепсия
Внезапная отмена Ламиктала, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты припадков. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует срочной отмены препарата (например при появлении кожной сыпи), дозу Ламиктала следует снижать постепенно, на протяжении не менее 2 нед.
В литературе есть сообщения о том, что тяжелые судорожные припадки, включая эпилептический статус, могут быть причиной острого рабдомиолиза, ДВС-синдрома и полиорганного поражения, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны на фоне лечения Ламикталом.
Биполярные нарушения
Дети и подростки в возрасте моложе 18 лет
Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском изменения поведения и суицидальных попыток у детей и подростков со значительными депрессивными и другими психическими расстройствами.
Клиническое ухудшение и риск суицида, связанный с биполярными расстройствами.
При биполярных расстройствах существует возможность нарастания депрессивных симптомов и/или появления суицидальных попыток или суицидального поведения (суицидальности), независимо от приема пациентами препаратов для лечения биполярных расстройств. Поэтому за такими пациентами, особенно молодого возраста, имеющими в анамнезе суицидальное поведение или демонстрирующими до начала лечения суицидальные намерения необходимо тщательное наблюдение. Наблюдение необходимо усилить при клиническом ухудшении, включая появление новых симптомов и/или появление суицидальных попыток/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникают неожиданно и не являются частью уже существующих; усиленное наблюдение за больными также необходимо в начале курса лечения или во время изменения дозировки.
Лица, ухаживающие за пациентами, должны быть проинформированы о необходимости наблюдения за пациентами для выявления ухудшения состояния (включая появление новых симптомов) и/или суицидальных намерений/поведения, а также склонности к аутотравматизму для незамедлительного принятия соответствующих мер.
Необходимо учитывать возможность изменения терапевтического режима, которое включает возможность прекращения лечения у пациентов с клиническим ухудшением (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.
Фертильность. Применение Ламиктала в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии препарата на фертильность человека нет.
Тератогенность. Ламиктал - слабый ингибитор дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных уродств плода, если женщине в период беременности проводится лечение ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования Ламиктала на животных в дозах, превышающих терапевтические для человека, тератогенного эффекта не выявили.
Период беременности и кормления грудью.
Имеющейся информации о безопасности применения Ламиктала в период беременности и кормления грудью недостаточно. По данным постмаркетинговых исследований, в которых принимало участие более 1000 женщин получающих ламотриджин в І триместр беременности, не было подтверждено повышения степени риска возникновения большинства уродств развития плода, по сравнению с таковым у других групп населения. При решении вопроса о назначении препарата в период беременности необходимо сопоставить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. Физиологические изменения во время беременности могут влиять на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект; были случаи снижения уровня препарата во время беременности. Поэтому беременные, принимающие Ламиктал, должны быть постоянно под медицинским наблюдением. Имеющейся информации о применении препарата во время лактации недостаточно. По предварительным данным, ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрации, составляющей 40-60% от концентрации препарата в плазме крови матери. У небольшого количества детей грудного возраста, матери которых получали Ламиктал, уровень ламотриджина в плазме крови достигал уровней, при которых возможно было проявление фармакологических эффектов. В связи с этим следует взвесить степень риска для грудного ребенка при применении препарата матерью в период кормления грудью.
Влияние на способность управлять автотранспорными средствами и другими механизмами
По данным двух исследований с участием добровольцев было установлено, что влияние ламотриджина на координацию движений, зрение и субъективный седативный эффект не отличались от таковых при использовании плацебо. В клинических исследованиях с применением ламотриджина сообщалось о случаях развития головокружения и диплопии, поэтому перед управлением автотранспортными средствами или работой с потенциально опасными механизмами необходимо оценить индивидуальную реакцию пациента на лечение препаратом.
Эпилепсия
Следует придерживаться осторожности во время управления автотранспортными средствами, поскольку возможна реакция на любой противоэпилептический препарат.
Взаимодействие
установлено, что глюкуронилтрансфераза - фермент, отвечающий за метаболизм ламотриджина. Не существует доказательств того, что применение ламотриджина может обусловить возникновение клинически значимой индукции или угнетения микросомальных ферментов печени, принимающих участие в метаболизме препарата и также маловероятно взаимодействие между ламитригилом и препаратами, метаболизирующимися цитохромными Р450 ферментами. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но эффект этот слабо выражен и не имеет клинического значения.
Таблица 6. Влияние других препаратов на печеночные ферменты
Препараты, значительно угнетающие печеночные ферменты
Препараты, значительно индуцирующие печеночные ферменты
Препараты, не угнетающие и не индуцирующие печеночные ферменты
Вальпроат
Карбамазепин
Фенитоин
Примидон
Фенобарбитал
Рифампицин
Комбинация* \\\\\\\"этинилэстрадиол/левоноргестрель\\\\\\\"
Литий
Бупропион
Оланзапин
Окскарбазепин
* Другие пероральные контрацептивы и гормонозависимые препараты не изучались, но они могут влиять аналогично на фармакокинетические свойства ламотриджина
Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами
Вальпроат, индуцирующий печеночные ферменты, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза. Некоторые противоэпилептические препараты, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон, индуцирующие печеночные ферменты, угнетают метаболизм глюкуронизации ламотриджина и ускоряют метаболизм ламотриджина.
Имеются сообщения о возникновении побочных явлений со стороны ЦНС, которые включали головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, принимающих карбамазепин одновременно с ламотриджином. Указанные явления обычно проходят после снижения дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина на здоровых добровольцах, но снижение дозы не изучали. В результате приема дозы 200 мг ламотриджина и 1200 мг окскарбазепина было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не менял метаболизм окскарбазепина.
Ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови других противоэпилептических препаратов, применяемых одновременно, и не вытесняет их из связи с белками (по данным исследований in vitro).
Взаимодействие с другими психотропными средствами
При одновременном применении 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития 2 раза/сут в течение 6 дней 20 пациентами, фармакокинетика лития не изменялась.
Применение многоразовых пероральных доз бупропиона не имели статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина при исследовании 12 пациентов, только привело к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина.
По данным исследований здоровых взрослых добровольцев, 15 мг оланзапина снижали АUС и максимальную концентрацию ламотриджина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой выраженный эффект в клинической практике отмечают редко. Доза в 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина.
Результаты экспериментов in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина N-глюкуронида в минимальной степени имеет влияние амитриптилин, бупропион, хлоназепам, флюоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека, можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP 2D6. Результаты in vitro экспериментов дают возможность утверждать, что на клиренс ламотриджина не могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин или тразодон.
Взаимодействие с гормональными контрацептивами
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина
В исследованиях с участием 16 женщин-добровольцев, получающих ламотриджин в комбинации с \\\\\\\"этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг\\\\\\\", было отмечено повышение выведения ламотриджина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, вызвало снижение АUС и максимальной концентрации ламотриджина в среднем на 52 и 39% соответственно. Концентация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва, повышаясь в 2 раза к концу этого перерыва, по сравнению с совместным применением препаратов.
Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов
По данным исследований 16 женщин-добровольцев, постоянная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, являющегося частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Отмечали постоянное незначительное повышение выведения левоноргестреля, что, в свою очередь, обусловливало снижение АUС и максимальной концентрации левоногестреля в среднем на 19 и 12% соответственно. Измерение сывороточного уровня фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормона и эстрадиола на протяжении исследования показало в некоторых случаях угнетение гормональной активности яичников, хотя результаты измерения уровня прогестерона в сыворотке крови показали отсутствие каких-либо гормональных симптомов овуляции. Влияние изменения уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного повышения выведения левоноргестреля на активность яичниковой овуляции не известно. Исследования влияния ламотриджина в суточной дозе свыше 300 мг и других гормональных контрацептивов не проводились.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В исследованиях с участием 10 мужчин-добровольцев, принимающих совместно ламотриджин и рифампицин, повышался уровень выведения и уменьшался период полураспада ламотриджина вследствие индуцирования печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, получающим сопутствующую терапию рифампицином, нужно применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации.
Передозировка
описаны случаи острой передозировки (при приеме доз, в 10-20 раз превышавших максимальную терапевтическую), симптомами которой являются атаксия, нистагм, нарушение сознания и кома. В случае передозировки проводят промывание желудка, пациента госпитализируют для проведения поддерживающей терапии.
Условия хранения
в сухом месте при температуре до 30 °С.
Форма выпуска
1 таблетка содержит 25, 50 или 100 мг ламотригина; 30 таблеток в упаковке;
