Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
комбинированный контрацептивный препарат, содержащий этинилэстрадиол (19-нор-17б-прегна-1,3,5(10)-триен-20-ин-3,17-диол) и дезогестрел (13в-этил-11-метилен-18,19-динор-17б-прегн-4-ен-20-ин-17в-ол). Важнейшими механизмами контрацептивного эффекта Три-Мерси являются торможение овуляции и изменение цервикальной секреции. Кроме противозачаточного действия, препарат выявляет дополнительные свойства, которые необходимо учитывать при выборе метода контрацепции. Так, при их применении нормализуется менструальный цикл, менструации протекают менее болезненно, снижается интенсивность кровотечения (в результате чего снижается частота развития железодефицитной анемии). При применении комбинированных пероральных контрацептивов с высоким содержанием гормонов (50 мкг этинилэстрадиола) отмечено снижение частоты возникновения фиброзно-кистозной мастопатии, кист яичников, воспалительных заболеваний органов малого таза, эктопической беременности, рака эндометрия и яичников. Применение препарата Три-Мерси повышает концентрацию в сыворотке крови глобулина, связывающего половые гормоны, и значительно снижает концентрацию таких андрогенов, как 3б-андростендиол-глюкуронид, андростендион, дигидроэпиандростерона сульфат и свободного тестостерона. Есть данные относительно уменьшения сальности кожи и себореи у женщин, принимающих Три-Мерси в течение продолжительного времени.
Дезогестрел при пероральном применении быстро и полностью всасывается и превращается в этоногестрел. Его максимальная концентрация в плазме крови (приблизительно от 1,5 нг на 1-й неделе до 5 нг на 3-й неделе применения) развивается приблизительно через 1,5 ч после приема. Биодоступность составляет 62-81%. Этоногестрел связывается с альбумином плазмы крови и с глобулином, связывающим половые гормоны. Только 2-4% общей концентрации препарата в плазме крови содержится в виде свободного стероида, 40-70% специфически связываются с глобулином, связывающим половые гормоны. Повышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, вызванное этинилэстрадиолом, влияет на распределение между белками плазмы крови, что приводит к увеличению фракции, связанной со специфическим глобулином, и уменьшению альбуминсвязанной фракции. Объем распределения дезогестрела составляет 1,5 л/кг массы тела.
Этоногестрел полностью метаболизируется по известным путям метаболизма стероидных гормонов; клиренс метаболитов составляет 2 мл/мин/кг.
Концентрация этоногестрела в плазме крови снижается в две фазы. Последняя фаза характеризуется периодом полувыведения, составляющим около 30 ч. Дезогестрел и его метаболиты выводятся с мочой и желчью в соотношении приблизительно 6:4.
На фармакокинетику этоногестрела влияет глобулин, связывающий половые гормоны, уровень которого возрастает под влиянием этинилэстрадиола. При ежедневном приеме препарата концентрация этоногестрела в плазме крови повышается в 2-3 раза, достигая постоянного значения во второй половине периода применения.
Этинилэстрадиол при пероральном приеме быстро и полностью всасывается. Его максимальная концентрация в плазме крови (приблизительно 80 пг/мл) развивается на протяжении 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность в результате пресистемного метаболизма при первичном прохождении через печень составляет приблизительно 60%. Этинилэстрадиол практически полностью (98,5%), но неспецифично связывается с альбумином крови, при этом он влияет на повышение концентрации глобулина, связывающего половые гормоны. Объем распределения этинилэстрадиола составляет 5 л/кг.
Этинилэстрадиол подвергается пресистемному метаболизму как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. Этинилэстрадиол вначале распадается за счет ароматического гидроксилирования с образованием разных гидроксилированных и метилированных метаболитов, присутствующих как в свободном состоянии, так и в виде конъюгатов с глюкоронидами и сульфатами. Клиренс метаболитов этинилэстрадиола составляет приблизительно 5 мл/мин/кг.
Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови снижается в две фазы. Последняя фаза характеризуется периодом полувыведения приблизительно 24 ч. В неизмененном виде этинилэстрадиол не выводится. Выведение метаболитов этинилэстрадиола происходит с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет около 24 ч.
Показания
контрацепция.
Применение
таблетки следует принимать в порядке, указанном на упаковке, ежедневно в одно и то же время с небольшим количеством жидкости. Принимают по 1 таблетке в сутки на протяжении 21 дня. Прием таблеток из следующей упаковки начинают через 7 дней после окончания предшествующей, на протяжении этих 7 дней происходит менструальноподобное кровотечение. Обычно оно начинается на 2-3-й день после приема последней таблетки и может не прекратиться к началу приема таблеток из следующей упаковки.
Если в течение последнего месяца гормональные контрацептивы не применялись, прием Три-Мерси следует начинать в 1-й день менструального цикла. Можно также начинать применение препарата на 2-5-й день, но в таком случае во время первого цикла на протяжении первых 7 дней приема таблеток рекомендуется использовать дополнительный негормональный метод контрацепции.
При переходе с другого комбинированного перорального контрацептива на прием Три-Мерси желательно начать применение Три-Мерси на следующий день после приема последней таблетки предыдущего препарата или в крайнем случае - сразу после перерыва в приеме таблеток-плацебо.
При переходе с приема контрацептивов, содержащих только прогестаген (мини-пили, инъекции, импланты), следует придерживаться следующих рекомендаций. Женщина, принимающая мини-пили, может перейти на прием Три-Мерси в любой день. При применении импланта переход на Три-Мерси осуществляется в день удаления импланта, а при применении инъекционных форм - в день, когда необходимо проводить следующую инъекцию. Во всех случаях на протяжении первых 7 дней приема Три-Мерси рекомендуется дополнительно применять методы барьерной контрацепции.
Прием препарата можно начинать сразу после аборта в I триместр беременности. В таком случае нет необходимости использовать дополнительные методы контрацепции.
После родов или аборта во II триместр беременности рекомендуется начинать прием препарата на 21-28-й день. Если прием таблеток начат позднее, рекомендуется использовать дополнительное барьерное контрацептивное средство на протяжении первых 7 дней приема таблеток. Если до этого была половая связь, перед началом применения препарата следует убедиться в отсутствии беременности или дождаться начала первой менструации.
Если пациентка приняла следующую таблетку из упаковки с опозданием менее чем на 12 ч, эффективность контрацепции не снижается. Женщине следует принять пропущенную таблетку как можно раньше, а в дальнейшем принимать препарат в обычное время. Если очередная таблетка принята с опозданием более чем на 12 ч, то надежность контрацепции может быть снижена; рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дней. Затем рекомендуется продолжить прием препарата по обычной схеме. Новую упаковку необходимо начинать сразу после окончания предыдущей.
Вероятность возникновения кровотечения при прекращении приема препарата до окончания второй упаковки невысокая, но в некоторых случаях могут появляться незначительные или обильные кровянистые выделения в период приема препарата.
В случае пропуска приема препарата женщине можно порекомендовать сделать перерыв в приеме Три-Мерси продолжительностью до 7 дней, включая дни, в которые она не принимала таблетки, а потом начать новую упаковку.
В случае пропуска приема препарата и отсутствия кровотечения в течение ближайшего перерыва в применении таблеток следует учитывать возможность наступления беременности.
При тяжелых нарушениях функции пищеварительного тракта всасывание препарата может быть неполным, поэтому необходимо принимать дополнительные меры контрацепции. Если рвота отмечалась в период до 3-4 ч после приема таблетки, следует соблюдать рекомендации относительно пропуска очередного приема препарата. Если женщина не хочет изменять свой обычный график приема таблеток, ей необходимо принять дополнительную таблетку из другой упаковки.
Для задержки начала менструации следует продолжать прием белых таблеток из другой упаковки Три-Мерси без обычного перерыва. Таким образом можно задержать начало менструации на период до 7 дней, до окончания белых таблеток из второй упаковки. В этот период у женщины могут возникать незначительные или обильные кровянистые выделения. Прием Три-Мерси по обычной схеме следует возобновить после 7-дневного перерыва в применении препарата.
Для того чтобы менструация началась не в ожидаемый, а в другой день, можно сократить перерыв в применении препарата на столько дней, на сколько необходимо изменить начало менструации. Чем менее продолжителен перерыв, тем выше вероятность отсутствия менструации во время перерыва и возникновения обильных или незначительных кровянистых выделений в период применения препарата из второй упаковки.
Противопоказания
нельзя принимать комбинированные пероральные контрацептивы при наличии любого из заболеваний (состояний), указанных ниже. В случае их развития во время применения комбинированных пероральных контрацептивов следует немедленно прекратить прием препарата: диагностированный тромбоз сосудов (венозный или артериальный) в данное время или в анамнезе (например тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий, инфаркт миокарда, инсульт); хроническая ИБС (стенокардия); сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; наличие особо значимых или множественных факторов риска венозного или артериального тромбоза; наличие в данное время или в анамнезе тяжелых заболеваний печени с прогрессирующей печеночной недостаточностью (применение препарата противопоказано до нормализации функции печени); наличие в данное время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных); диагностированная или предполагаемая гормонозависимая злокачественная опухоль половых органов или молочных желез; вагинальное кровотечение неясной этиологии; установленная или предполагаемая беременность; повышенная чувствительность к любому компоненту Три-Мерси.
Побочные эфекты
у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, иногда могут наблюдаться указанные ниже побочные эффекты. Достоверная связь между этими эффектами и приемом препарата не установлена. Среди побочных эффектов отмечали болезненность молочных желез и появление секреции, боль в груди, мигрень, изменение либидо, депрессию, непереносимость контактных линз, тошноту, рвоту, изменения вагинальной секреции, различные кожные проявления, задержку жидкости в организме, изменения массы тела, реакции гиперчувствительности.
Особые указания
пероральные контрацептивы могут влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функциональной активности печени, щитовидной железы, функцию надпочечников и почек, уровень транспортных белков в плазме крови, например кортикостероидсвязывающего глобулина, липидный спектр, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Эти изменения обычно не превышают пределы физиологической нормы.
Не установлено наличия тератогенных эффектов вследствие случайного применения комбинированных пероральных контрацептивов в период беременности. Препараты этой группы могут влиять на лактацию, уменьшать количество и изменять состав молока, вследствие чего не рекомендуется применять их в период кормления грудью. С молоком может выделяться небольшое количество стероидных гормонов и их метаболитов, однако доказательства их неблагоприятного влияния на здоровье ребенка грудного возраста отсутствуют.
При наличии любых из нижеуказанных состояний или факторов риска следует тщательно взвесить преимущества и возможное отрицательное влияние при назначении Три-Мерси, которые следует обсудить с пациенткой до назначения препарата. При обострении заболевания, ухудшении состояния или появлении первых симптомов патологии следует решить вопрос о целесообразности дальнейшего применения препарата.
При проведении эпидемиологических исследований установлена возможная связь между использованием комбинированных пероральных контрацептивов и повышением риска развития тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, однако в целом этот риск очень низкий.
Приблизительная частота возникновения венозной тромбоэмболии у женщин, принимающих контрацептивы с низким содержанием эстрогенов (менее 50 мкг), составляет 4 случая на 10 000 пациенток по сравнению с 0,5-3 случаями на 10 000 женщин, не принимающих эти средства. В любом случае частота возникновения этой патологии у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, значительно ниже, чем в период беременности (6 случаев на 10 000 женщин).
Крайне редко возникает тромбоз других кровеносных сосудов (например печени, почек и сетчатки). Убедительных доказательств связи этой патологии с применением комбинированных пероральных контрацептивов не существует.
Риск развития тромбоэмболии повышается у женщин пожилого возраста, при курении (особенно у женщин в возрасте старше 35 лет), при наличии тромбоэмболий в семейном анамнезе, при ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м2), дислипопротеинемии, АГ, заболеваниях клапанов сердца, фибрилляции предсердий, продолжительной иммобилизации, обширных хирургических вмешательствах, оперативных вмешательствах на нижних конечностях и/или серьезных травмах. В этих случаях рекомендуется прекратить прием препарата (в случае плановых хирургических вмешательств - не менее чем за 4 нед до операции) и не возобновлять их прием ранее чем через 2 нед после полной функциональной реабилитации.
Риск тромбоэмболии также повышается в послеродовой период, при заболеваниях, которые могут вызывать нарушения кровообращения, в том числе сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитический уремический синдром, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или неспецифический язвенный колит), серповидно-клеточная анемия; при повышении частоты приступов и интенсивности мигрени (могут быть признаками нарушения мозгового кровообращения). Указанные состояния могут потребовать отмены препарата.
По некоторым данным у пациенток, длительно применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, возрастает риск развития рака шейки матки, однако достоверность этих данных сомнительна, поскольку неизвестно, в какой степени на эти данные влияют особенности сексуального поведения женщины и другие факторы, например вирус папилломы человека.
Результаты метаанализа 54 масштабных исследований свидетельствуют, что у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, существует незначительное повышение относительного риска (1,24) развития рака молочной железы. Этот риск постепенно снижается в течение 10 лет после окончания приема комбинированных пероральных контрацептивов. Рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет отмечается редко, поэтому при использовании комбинированных пероральных контрацептивов в этот период или при прекращении приема этих препаратов в возрасте до 40 лет степень повышения вероятности развития рака молочной железы незначительна. Повышение частоты развития рака молочной железы может объясняться как более ранней диагностикой этой патологии у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, так и биологическими эффектами комбинированных пероральных контрацептивов или сочетанием этих факторов.
Очень редко при применении комбинированных пероральных контрацептивов развиваются доброкачественные, еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводят к развитию угрожающих жизни кровотечений в брюшную полость.
Если у женщины (в том числе в семейном анамнезе) имеется гипертриглицеридемия, при применении препарата повышается риск развития панкреатита.
У многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, отмечается незначительное повышение АД, однако клинически значимое повышение этого показателя отмечается редко. Если при применении препарата в течение длительного времени отмечается повышение АД, следует отменить препарат и назначить гипотензивную терапию. Если АД нормализуется, прием препарата можно возобновить.
Имеются сообщения о том, что при использовании комбинированных пероральных контрацептивов могут развиваться или усиливаться желтуха или кожный зуд, вызванные холестазом, образование конкрементов в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитический уремический синдром, хорея Сиденгама (малая хорея), герпес беременных, глухота вследствие отосклероза, однако их причинно-следственная связь не подтверждена.
Острые или хронические нарушения функции печени могут вызывать необходимость в отмене препарата до нормализации функциональных показателей. Рецидив холестатической желтухи, отмечавшейся ранее в период беременности или при применении стероидных гормонов, требует отмены препарата.
Комбинированные пероральные контрацептивы могут влиять на толерантность периферических тканей к инсулину и глюкозе, однако коррекции антидиабетической терапии обычно не требуется, но рекомендуется применять препарат с осторожностью.
Комбинированные пероральные контрацептивы могут вызвать развитие болезни Крона и неспецифического язвенного колита.
При применении пероральных контрацептивов может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к развитию хлоазмы, должны избегать инсоляции и ультрафиолетового излучения при приеме Три-Мерси.
Хотя прогестагены могут влиять на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменять терапевтический режим для больных сахарным диабетом, которые используют пероральные контрацептивы, содержащие прогестаген.
Тем не менее, пациентки с сахарным диабетом, принимающие контрацептивные препараты, должны находиться под наблюдением врача.
Во время приема комбинированных пероральных контрацептивов следует периодически проводить обследования, частоту и объем которых устанавливают индивидуально. Обязательны для контроля уровень АД, обследование молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое исследование шейки матки и соответствующие лабораторные исследования.
Эффективность комбинированных пероральных контрацептивов может снижаться при пропуске приема препарата, рвоте или одновременном приеме других средств.
При применении комбинированных пероральных контрацептивов, особенно в первые месяцы применения препарата, возможны нерегулярные внециклические незначительные или обильные кровянистые выделения. Кровотечения становятся клинически значимыми после окончания адаптационного периода, который длится 3 мес.
Если у пациентки с ранее стабильным менструальным циклом возникают нерегулярные кровотечения, следует исключить развитие злокачественных опухолей или беременности. У некоторых женщин в перерыве между приемами препарата кровотечение не возникает. Препарат не оказывает мутагенного, эмбриотоксического и тератогенного действия и негативного влияния на фертильность и лактацию.
Взаимодействие
одновременное применение с индукторами микросомальных ферментов печени может обусловить возникновение обильных кровотечений и неэффективность пероральных контрацептивов. Такие случаи отмечены при приеме гидантоина, барбитуратов, карбамазепина и рифампицина. Неэффективность пероральных контрацептивов также выявлена при применении некоторых антибиотиков, например ампициллина и тетрациклина. Механизм взаимодействия в данном случае не установлен. Женщинам, принимающим любой из вышеперечисленных препаратов на протяжении небольшого промежутка времени, следует помимо Три-Мерси использовать барьерный метод контрацепции в течение всего курса лечения и дополнительно 7 дней после отмены препарата. При приеме рифампицина барьерный метод контрацепции следует использовать на протяжении всего курса лечения и дополнительно 28 дней после отмены препарата.
Если курс лечения любым из вышеперечисленных препаратов заканчивается позже, чем применение таблеток из упаковки, следует начать новую упаковку без обычного перерыва в приеме Три-Мерси.
Женщинам, длительно принимающим препараты - индукторы микросомальных ферментов печени, рекомендуется повысить дозу стероидных контрацептивов. Если прием контрацептивов в высоких дозах нежелателен или при их применении не удается достичь удовлетворительных и надежных результатов (например при нерегулярных кровотечениях), следует применить другие методы контрацепции.
Передозировка
об опасных осложнениях при передозировке Три-Мерси не сообщалось. При передозировке могут возникать такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, у женщин молодого возраста - кровянистые выделения из влагалища. Специфического антидота нет, лечение симптоматическое.
Условия хранения
в сухом, защищенном от света месте при температуре 2-30 °С.
